扩大 PARP 抑制剂对晚期胰腺癌的益处— 在小型临床试验中超越种系 BRCA1/2 的持久反应

　　一项小型 II 期试验的结果显示，使用 PARP 抑制剂进行维持治疗在突变的晚期胰腺癌中表现出超出种系BRCA变体的活性。

　　具有种系和体细胞突变(包括PALB2)的患者队列的 6 个月无进展生存率 (PFS) 为 59.5%，在维持鲁卡帕尼 (Rubraca) 的 12 个月时仅略微降低至 54.5%。41.7% 的总体反应率包括具有种系 (g) 和体细胞 (s) BRCA1/2突变的患者以及具有PALB2变异的患者。据费城宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的医学博士 Kim A. Reiss 及其同事称，三分之二的患者通过 PARP 抑制剂获得了疾病控制。

　　他们在《临床肿瘤学杂志》上报告说，这些结果支持并扩展了 奥拉帕尼 (Lynparza) 维持治疗 g BRCA1/2胰腺癌的实践改变 POLO 试验的结果。这些发现还扩展了 Reiss 及其同事报告的初步结果。

　　“我认为[从当前报告中]最大的收获是我们增加了一些可能从维持性 PARP 抑制剂中受益的其他类型的患者，”赖斯告诉MedPage Today。“POLO 研究向我们表明，那些具有种系 BRCA 变异的患者将受益，这显然导致了 FDA 的批准。我们的研究表明，生殖系 PALB2 患者、体细胞变异患者以及其他组织学患者也受益。”

　　“我认为我们在这里真正想做的是扩大可能受益于化疗后低毒性维持治疗的患者群体，”她说。

　　与致病性 g BRCA1、g BRCA2或 g PALB2改变相关的胰腺癌表现出对铂类化学疗法的高度敏感性。奥拉帕尼已获得 FDA 批准作为与gBRCA1/2致病变异相关的铂敏感转移性胰腺癌的维持治疗。Reiss 及其同事指出，迫切需要扩大可能受益于 PARP 抑制剂的患者比例。

　　一个最近的一项研究显示，奥拉帕尼的有益作用治疗转移性乳腺癌和S BRCA致病变种。其他研究表明，在具有同源重组缺陷的前列腺癌和卵巢癌中，PARP 抑制剂的活性超出了 g BRCA变体。

　　为了继续研究 PARP 抑制剂的活性，研究人员招募了与BRCA1、BRCA2或PALB2 中的种系或体细胞致病变异相关的铂敏感晚期胰腺癌患者。他们假设鲁卡帕尼维持治疗将导致至少 60% 的 6 个月 PFS。

　　符合条件的患者接受了含铂化疗至少 16 周的局部晚期或转移性胰腺癌治疗，但没有铂耐药的证据。他们每天接受两次口服 鲁卡帕尼，一直持续到疾病进展或因任何原因死亡。

　　数据分析包括 42 名可评估主要终点的患者。中位随访 18 个月后，该试验达到了主要终点，因为 95% 置信区间的下限超过了 44% 的假设率(95% CI 44.6-77.4%，P = 0.042)。对于总生存期 (OS) 的中位潜在随访，中位 OS 为 23.5 个月。

　　36 名可评估患者的总体反应率为 41.7%，包括 3 名完全反应。中位反应持续时间为 17.3 个月。三名完全缓解的患者中有两名持续缓解超过一年，第三名患者在 10.1 个月后出现疾病进展。疾病控制率(缓解加疾病稳定)为 66.7%。

　　客观反应发生在(40.7%)患者27 11的相克BRCA2变异体，相克六3 PALB2，两个与S一个BRCA2，没有七连克BRCA1。与BRCA1变异患者相比，BRCA2变异患者的中位 PFS 显着更长(18.0 个月 vs 3.7 个月，P = 0.002)。PALB2变异患者的中位 PFS 为 14.5 个月。BRCA2或BRCA1变异患者的 OS 没有显着差异(25.3 个月 vs 14.5 个月，P = 0.34)。

　　客观反应与由病灶总和中位数定义的较低疾病负担相关(3.87 对 5.69 厘米，P = 0.02)。患者BRCA1变异体有较高的基线疾病负担与那些谁了比较，BRCA2变异体(5.8 VS3.0厘米，P = 0.04)。

　　在可评估安全性的 46 名患者中，至少可能与鲁卡帕尼相关的最常见不良事件 (AE) 是贫血 (74%)、恶心 (48%)、丙氨酸转氨酶升高 (ALT;47%)、疲劳 (45%)、血小板减少症 (39%) 和味觉障碍 (37%)。最常见的 3 级(无 4 级)治疗相关 AE 是贫血 (22%)、疲劳 (4%)、ALT 升高 (4%)、血小板减少 (4%)、恶心、呕吐和白细胞减少计数(每个 2%)。

　　“我们知道这些患者仍然存在广泛的生物学差异，即使在这么小的群体中，由于反应的差异，”赖斯说。“一小群人马上就掉下来了。正如你从[生存]曲线中看到的那样，尾部有一群病人似乎做得非常好。我们需要做更多的工作来弄清楚谁是谁。”

　　她补充说，这些发现可能适用于其他 PARP 抑制剂，尽管并非该类别中的所有药物都在维持环境中提供支持数据。

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