PI3K 和 MAPK 通路作为与泛 HER 不可逆抑制剂来那替尼联合治疗 HER2 阳性乳腺癌和 TNBC 的靶点，通过 Kinome RNAi 筛选

　　人类表皮生长因子受体 (EGFR) 2 (HER2) 在约 25% 的乳腺癌中过度表达/扩增，EGFR 在高达 76% 的患者中过度表达并在高达 24% 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 中扩增.在这里，我们旨在确定可能增强来那替尼对 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 的抗肿瘤活性的抑制剂。

　　通过进行无偏见的高通量 RNA 干扰筛选，我们将 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 确定为两种潜在的抑制协同经典途径。我们证实依维莫司(mTOR 抑制剂)和曲美替尼(MEK 抑制剂)在不依赖锚定的生长条件下增强了来那替尼的组合抗增殖作用(p< 0.05)。

　　与单一药物来那替尼相比，联合疗法显着增强了 SUM190 HER2+ 乳腺癌(来那替尼加依维莫司，77%;来那替尼加曲美替尼，77%;p< 0.0001)和 SUM149 TNBC(来那替尼加依维莫司，71%;来那替尼加曲美替尼，81%;p< 0.0001) 异种移植模型。

　　与单药来那替尼、依维莫司或曲美替尼相比，依维莫司加来那替尼和曲美替尼加来那替尼均通过激活 Bim 和裂解 PARP 表达增加所显示的细胞凋亡途径显着抑制增殖标志物 Ki67 并增强抗肿瘤功效。

　　综上所述，我们的数据证明新的基于来那替尼的组合适用于 HER2+ 乳腺癌和 TNBC。

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