阿扎胞苷和恩西地平的组合增强白血病细胞分化并协同低甲基化DNA

　　阿扎胞苷和恩西地平是两种可用于治疗急性髓性白血病 (AML) 的疗法，这些药物的作用机制涉及改变异常 DNA 甲基化。我们假设这些药物的组合可以对 DNA 甲基化产生交互作用并增强 mIDH2 细胞的分化。

　　与单一药物的作用相比，联合治疗通过增加血红蛋白化和增加血红蛋白 γ RNA 表达来增强过表达 IDJ2R140Q 的 TF-1 细胞的细胞分化。此外，在原发性 AML 样本(IDH2R140Q 或 R172K)中，联合治疗减少 CD34+ 细胞并增加 CD15+ 细胞的程度比使用单一药物所达到的程度更大。探索联合治疗增强分化的机制，通过分析 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 和 5-甲基胞嘧啶 (5mC) DNA 甲基化变化分析了 TF-1 表观基因组。

　　恩西地平 单独治疗增加了 5hmC，与 10-11 易位 (TET) 酶活性的重新激活一致。与单独使用阿扎胞苷相比，联合治疗降低了更多位点的 5mC 水平，并且这些位点在 5hMC 增加的区域显着富集(25.8% 对 7.4%)。结果与一个模型一致，在该模型中，恩西地平介导的 10-11 易位酶的再激活与阿扎胞苷介导的 DNA 甲基转移酶抑制合作，导致 DNA 甲基化的更大减少和增强的红细胞分化。

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