BH3 模拟物增强康奈非尼（ encorafenib ）在 BRAF V600E黑色素瘤细胞中的 促凋亡活性

　　BRAFV600和 MEK1/2 靶向疗法很少在黑色素瘤患者中产生持久反应。我们研究了来自未使用药物的肿瘤标本的五种 BRAFV600E黑色素瘤细胞系，以评估对康奈非尼 (Braftovi) 的细胞死亡反应，这是一种最近获得 FDA 批准的 BRAFV600抑制剂。

　　未使用药物的细胞系 (i) 在编码核心凋亡机制的基因中没有破坏性改变，但它们在 (ii) 全细胞 BH3 分析所证明的线粒体启动和 (iii) 所选抗凋亡蛋白的水平方面有所不同。康奈非尼调节凋亡调节蛋白之间的平衡，因为它上调了 BIM 和 BMF，并减弱了 NOXA，但不影响除 MCL-1 和 BCL-X 外的促存活蛋白的水平L在选定的细胞系中。可以使用动态 BH3 分析预测细胞凋亡的诱导。细胞凋亡的程度取决于(i)细胞内在接近凋亡阈值(初始线粒体启动)和(ii)恩科拉非尼诱导的 BIM(iBIM;药物诱导的启动变化)的丰度。

　　虽然 MCL-1 和 BCL-XL/BCL-2 的共同抑制对于未使用药物的细胞凋亡是必不可少的，但 康奈非尼改变了细胞对 MCL-1 的依赖性，以及对 BCL-XL 的依赖在康奈非尼对细胞凋亡高度引发的细胞系中还发现了 /BCL-2。当 康奈非尼与选择性 BH3 模拟物组合时，这转化为强烈的细胞凋亡。

　　我们的研究提供了对 BCL-2 家族蛋白质在黑色素瘤细胞对靶向治疗反应中作用的机制洞察，并提供了临床前证据，表明 (i) MCL-1 是增强 康奈非尼活性的药物靶点，而 (ii) 药理学BCL-XL/BCL-2 的抑制可能是相关的，但仅适用于一小部分接受恩科拉非尼治疗的患者。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多康奈非尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08