艾伏尼布与维奈托克+/- 阿扎胞苷在 IDH1 突变的骨髓恶性肿瘤中的 Ib/II 期研究。

　　背景：异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1+) 突变存在于 5-15% 的骨髓恶性肿瘤中，通过产生癌代谢物 2-羟基戊二酸促进白血病发生，导致骨髓分化停滞。IDH1+恶性肿瘤表现出对抗凋亡蛋白 BCL-2 的依赖增加，从而增强了对 BCL-2 抑制剂维奈托克(venetoclax) 的敏感性。我们报告了 IDH1 抑制剂艾伏尼布(IVO;每天 500 毫克 PO，每天 D15-连续)与 VEN(D1-14)+/- 阿扎胞苷(AZA;75mg/m2D1-7，每 28 天一次)联合的中期安全性和有效性分析.

　　方法：符合条件的年龄≥18 岁的IDH1+MDS、新诊断的 AML(ND：初治 [TN] 或继发性/治疗继发性 AML [sAML])或复发/难治性 (R/R) AML 纳入三个剂量水平 (DL) 的患者：DL1(IVO+VEN 400 毫克)、DL2(IVO+VEN 800 毫克)、DL3(IVO+VEN 400 毫克+AZA)。主要目标包括安全性和耐受性，以及 IWG 定义的总体反应(ORR：CR+CRi+CRh+PR+MLFS)。之前收到 IVO 或 VEN 是排除性的。

　　结果：25 名可评估患者(DL1：6，DL2：6，DL3：13)入组，中位随访时间为 16.1 个月。中位年龄为 67 岁(范围：44-84)。84% (N=21) 的患者患有 AML(ND：N=13 [TN：8，sAML：5]，R/R：N=8)，而 16%(N=4)患有 MDS。16% (N=4) 和 56% (N=14) 的 ELN 风险为中等和不利。中位数IDH1入组时的 VAF 为 22.7%(范围：5.1%-47.8%)。两名患者曾接受过 IDH1 抑制剂治疗。ORR 为 92%(DL1：67%，DL2：100%，DL3：100%)。复合 CR(CRc：CR+CRi+CRh)为 84%(DL1：67%，DL2：100%，DL3：85%)，包括 92%(TN：100%，sAML：80%)、63% 和 100 ND-AML、R/R-AML 或 MDS 患者的百分比。接受的周期数中位数为 4(DL1：8.5，DL2：6，DL3：4)，1 年持续缓解率为 62%(DL1：33%，DL2：50%，DL3：82%)。8 名患者转为 SCT(DL1：0，DL2：2，DL3：6)，8 名患者仍在研究中(DL1：2，DL2：1，DL3：5)。整个研究人群的 1 年 OS 为 68%(DL1：50%，DL2：67%，DL3：78%)，ND-AML 为 71%(TN：86%，sAML：60%)，50% R/R-AML 和 100% 在 MDS。60% 的患者通过多参数流式细胞术获得可测量的残留疾病阴性 CRc(ND-AML：67%，R/R-AML：60%，MDS：33%)与改善的 OS(中位 OS：NR 与 8.5 个月，p 值：0.038)相关。常见的 3/4 级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症 (28%) 和肺炎 (24%)。2例和4例患者出现肿瘤溶解分化综合征;所有病例均通过医疗管理解决。

　　结论：IVO+VEN +/- AZA 是IDH1+髓系恶性肿瘤患者的有效治疗方案。联合疗法与可接受和预期的毒性特征相关，具有显着的疗效和 AML 中 MRD 阴性 CRc 的高比率。继续参加研究。

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