索拉非尼在多种肿瘤中的广阔临床中的优势

　　索拉非尼上市已整整十年，无数肝癌患者因此获益。同时，新的靶向药物及临床研究不断涌现。 华中科技大学同济医学院附属同济医院于世英教授强调，正是由于索拉非尼的多靶点作用机制和广谱抗肿瘤活性，使得其可适用于多种肿瘤类型。近年来的临床研究证实，索拉非尼可在NSCLC、乳腺癌和甲状腺癌等多种肿瘤领域获得优异疗效。

　　非小细胞肺癌治疗优势人群探索 北京大学临床肿瘤学院王洁教授从索拉非尼治疗晚期NSCLC临床研究带来的思考出发，针对索拉非尼对肺癌优势人群的重要尝试进行了介绍。Ⅲ期ESCAPE研究并未显示在紫杉醇+卡铂(CP)一线方案基础上联合索拉非尼可延长NSCLC患者OS，且鳞癌患者的死亡率有上升趋势。剔除了鳞癌患者的Ⅲ期NExUS研究亦未显示吉西他滨+顺铂(GC)联合索拉非尼一线治疗较单纯化疗显著延长OS(P=0.401)，但PFS有显著改善(P=0.008);更为可喜的是，联合索拉非尼在中国亚组的PFS和OS更长，分别达到7.1个月和17.0个月。上述临床研究提示，联合索拉非尼治疗NSCLC对人群应该有选择性，有必要深入开展相关分子标志物研究探讨肺癌治疗的优势人群。

　　BATTLE研究是一项基于实时组织活检、科学假设和生物靶点治疗肺癌的研究典范，该研究以255例二线治疗失败的晚期NSCLC患者为研究对象，入组前均对患者肺癌组织进行生物标志物检测，通过平等随机和贝叶斯(Bayesian)适应性随机将患者分为4组：厄洛替尼、Vandetanib、厄洛替尼+贝沙罗汀和索拉非尼，适应性随机能够使得具有特定突变的患者更容易分配到相应的靶向药物组接受治疗，主要研究终点是8周DCR。结果显示，索拉非尼治疗的8周DCR最高，达到58%。对生物标志物的进一步分析发现，索拉非尼虽然对表皮生长因子受体(EGFR)突变者的DCR较低(23%)，但其对EGFR野生型者的8周DCR可达64%，且无论KRAS基因是否突变，索拉非尼均有优异疗效，8周DCR在KRAS亚组达到79%。受到BATTLE研究结果启示，正在进行的一项国际Ⅲ期研究将探讨索拉非尼对EGFR野生型NSCLC患者的疗效和安全性，期待对优势人群的积极探讨能为寻找索拉非尼治疗的疗效预测标志物提供更多思路和方向。

　　HER2阴性乳腺癌分子靶向治疗的思考 解放军307医院江泽飞教授指出，针对人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的靶向药物探索研究中，索拉非尼显示出一定的临床应用前景。一项国际多中心Ⅱb期临床研究显示，220例HER2阴性晚期乳腺癌患者随机接受紫杉醇±索拉非尼治疗的主要终点PFS未达到，但次要终点TTP(8.1个月对5.6个月，P=0.0171)和客观缓解率(67%对 54%，P=0.0234)在联合索拉非尼组有显著改善。针对HER2阴性晚期乳腺癌的另一项国际多中心Ⅱb期SOLTI-0701研究显示，与卡培他滨单药相比，索拉非尼+卡培他滨治疗对意向治疗人群(ITT)的中位PFS显著延长(6.4个月对4.1个月，P=0.0006)，使疾病进展风险降低了42%，且患者对联合索拉非尼治疗的耐受性良好;进一步分析还发现，对于一线治疗患者，联合索拉非尼的中位PFS达到7.6个月(P=0.0022)，对于二线治疗患者，中位PFS亦能达到5.7个月(P=0.0339)。此外，2011年一项研究探讨了索拉非尼联合化疗(卡培他滨或吉西他滨)对既往贝伐珠单抗治疗进展晚期乳腺癌患者的疗效，初步结果显示联合索拉非尼可延长患者PFS(3.4个月对2.7个月，P=0.01)，安全性良好。

　　江泽飞教授指出，上述临床研究表明了索拉非尼联合化疗对HER2阴性晚期乳腺癌的治疗希望，与紫杉醇联合显示出一定优势，与卡培他滨联合显著延长患者PFS，今后在索拉非尼与化疗方案联合，如何联合等方面仍须进行深入探索，以使更多HER2阴性患者临床获益。

　　难治性甲状腺癌的分子靶向治疗 难治性甲状腺癌该如何治疗?上海交通大学附属第六人民医院陈立波教授指出，对于难治性甲状腺癌，包括外照射、化疗和再分化治疗等在内的研究结果显示疗效有限，亟需我们从甲状腺癌的发病机制出发寻找新的有效治疗手段。目前已知PI3K/Akt和MAPK/ERK通路异常参与甲状腺癌的发生和发展，而索拉非尼可同时抑制甲状腺癌细胞内和细胞表面的激酶，因而可能对难治性甲状腺癌的治疗带来突破。

　　2008年美国一项Ⅱ期临床研究中，索拉非尼治疗30例转移或无法手术切除的甲状腺癌患者的结果显示，23%获部分缓解(PR)，53%获疾病稳定(SD)，中位PFS达79周。另一项Ⅱ期临床研究中，索拉非尼治疗41例转移性甲状腺乳头状癌(PTC)患者的疗效显著，15%获PR，61%获SD，既往未接受化疗者的中位PFS达16个月，患者总体耐受性良好。对于进展期不摄碘分化型甲状腺癌(DTC)，2010年一项研究显示，索拉非尼治疗15例患者的SD和PR分别达60%和20%，中位PFS为19个月，中位OS未达到，且PTC和滤泡状甲状腺癌 (FTC)的缓解率相近。此外，2010年一项研究显示，索拉非尼治疗16例甲状腺髓样癌(MTC)的PR为6.3%，SD为87.5%，中位PFS为17.9个月，中位OS未达到。2011年，陈立波教授等开展的一项临床研究评价了索拉非尼400 mg/d低剂量对131I治疗无效的肺转移PTC患者的疗效。结果发现， 临床有效率为77%，33%达PR，平均PFS为19个月，手足皮肤反应、腹泻、高血压等毒性作用相对较轻且可耐受。由此可见，索拉非尼为难治性甲状腺癌的治疗提供了新的有效手段，适合手术、131I、甲状腺素等常规治疗手段无效的进展期甲状腺癌，病理类型包括DTC和MTC。2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)甲状腺癌诊治指南已推荐索拉非尼用于晚期甲状腺癌的治疗。

　　结语

　　多靶点、多激酶抑制剂索拉非尼已成为晚期肾癌和肝癌的一线治疗药物，目前还在开展众多的临床研究，如索拉非尼术后辅助治疗肾癌的国内外研究正在随访，索拉非尼预防早期HCC术后复发的国际Ⅲ期多中心、双盲、对照研究(STORM)入组已经结束，索拉非尼与TACE联合治疗中期HCC的国际多中心Ⅱ期临床研究(SPACE)明年将会发布结果。此外，相继开展了索拉非尼在NSCLC、乳腺癌、甲状腺癌等更多肿瘤领域的临床试验，期待进一步的研究结果能为索拉非尼的临床应用提供更多循证证据和指导。

          
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