根治性肝切除联合索拉非尼治疗肝细胞癌的研究进展

　　肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界第3位的癌症死亡原因, 位列我国癌症死亡原因的第2位. 根治性肝切除仍然是目前HCC最主要的治疗手段之一, 但术后转移复发严重影响HCC总体外科疗效. 肿瘤是全身性疾病的局部表现, 在肿瘤生长的早期可能已开始转移, 对癌症患者进行全身性的干预, 具有提高外科疗效、延长患者生存的实用价值, 研究者已开展了许多临床研究来探索术后辅助治疗策略以降低复发的风险. 系统性药物索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂, 多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成, 具有双重抗肿瘤效应, 是目前唯一可显著延长HCC患者生存时间的有效治疗药物. 因此, 对于已接受过根治性肝切除治疗的HCC患者, 积极探索索拉非尼辅助治疗降低复发风险的价值及潜力具有极其重要的临床意义.

　　 根治性肝切除治疗HCC面临的挑战

　　巴塞罗那临床肝癌分期系统(BCLC)是目前HCC临床治疗的标准分期系统, 根据BCLC分期与治疗策略, 早期HCC(BCLC分期0期和A期)是肝切除最佳的获益人群, 即: ECOG评分0-2, Child-Pugh肝功能分级A-B级, 单个结节或3个结节≤3 cm. 根治性肝切除术后, 早期HCC患者5年生存率显著延长, 最高达61.2%, 几乎可与肝移植的疗效相媲美.

　　尽管根治性肝切除术在HCC治疗中的地位不可替代, 但术后复发致早期HCC的根治性切除疗效进入瓶颈期, 5年复发率高达70%左右. Portolani等报道213例早期HCC患者行根治性肝切除, 术后5年的复发率达72.8%, 82.5%的患者死亡原因是HCC术后复发. Imamura等研究表明, 249例HCC患者接受根治性肝切除, 术后1年、3年和5年总体复发率分别高达30%、62%和79%. 国内复旦大学中山医院的资料显示: 20世纪60-90年代, HCC手术治疗后生存率明显提高. 但90年代至今, 尽管诊断、治疗和手术技术等均有改善, 但HCC生存率未再有明显提高. 根治性肝切除术后的高复发率严重影响HCC总体外科疗效, 如何降低复发率, 延长患者生命是根治性肝切除治疗HCC面临的挑战.

　　 术后复发的因素

　　影响HCC根治性肝切除术后复发的因素很多, 从细胞起源的角度来说有两种不同的机制, 即多中心发生、单中心发生或肝内转移, 涉及癌基因、抑癌基因、转移基因、生长因子及受体、黏附分子及细胞外基质、肿瘤血管生成以及肝脏功能状态及机体免疫状态等多个因素, 目前的研究主要聚焦在以下方面.

　　 循环肿瘤细胞

　　1996年Mori等首次发现在恶性肿瘤早期即已存在循环肿瘤细胞(circulating tumour cell, CTC), 与肿瘤转移复发和预后密切相关, 证明肿瘤是全身性疾病的局部表现. 由于肝癌细胞恶性度高, 癌组织生长迅速, 而肝脏的血液供应又丰富, 所以癌细胞容易侵犯到肝脏血管内, 通过血流转移到肝内其他部位或者形成CTC. 另外, 肝切除手术过程中, 游离肝脏挤压肝脏实质, 也可引起癌细胞进入血管内形成CTC而发生转移复发. Umeda等研究表明CTC与HCC根治性肝切除术后肝内复发密切相关, 是独立的预后因素.

　　 肝癌干细胞

　　肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的, 少数具有干细胞性质的细胞群体, 在肿瘤发生、发展、转移、复发以及预后中起决定性作用. 近年来, 肝癌干细胞(liver cancer stem cell, LCSC)被认为是了解HCC侵袭转移原因的新途径之一(归巢性肝转移). Fan等研究82例行根治性肝切除的HCC患者预后生存情况, 发现循环中的肿瘤干细胞>0.01%可以预测术后肝内播散和远处转移, 是术后肝癌复发的独立危险因素. Lee等研究发现肿瘤内有高量CD24+标志的LCSC的HCC患者, 术后一年复发率较肿瘤内只有低量LCSC的患者高3倍、肿瘤转移的机会亦较高且生率明显较低.

　　 门静脉浸润

　　HCC早期发生显微镜下门静脉浸润是HCC根治性肝切除术后复发的因素之一. Kojiro等研究显示, 直径<2 cm的肝癌患者中, 结节边界清晰者中有5%发生显微镜下门静脉浸润, 而边界模糊者门静脉浸润的发生率为27%.

　　 肝内微小病灶和微小转移灶

　　Llovet等研究显示: 60%-70%HCC根治性肝切除术后复发是由于在手术时已经存在的影像学不可发现的肝内微小病灶, 切除主要肿块时未能发现肝内微小病灶. 一般而言, 肝癌细胞的倍增时间平均只有33, 手术后残留的癌细胞在肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、VEGF等作用下迅速增殖.

　　多中心发生的新发病灶

　　80%-90%的HCC患者合并有肝硬化, 而肝硬化影响复发的原因可能是限制了切缘的大小, 从而降低了根治性切除率. 此外, 肝硬化与肝癌的发生密切相关, 可能是肝癌切除术后多中心复发的根源, 30%-40%的HCC术后复发与之相关.

　　 术后复发的预防策略

　　根治性肝切除术后的高复发率严重影响HCC总体外科疗效, 临床亟待解决的难题是如何降低复发风险, 延长根治术后HCC患者的生存期. 研究者已开展了许多研究来探索根治术后辅助治疗以降低复发风险.

　　 经皮肝动脉化疗栓塞

　　HCC根治性切除术后经皮肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)对预防HCC复发的价值至今尚存在争论. 回顾性资料中较多持肯定态度, 术后预防性TACE可以减少复发转移的机会, 提高生存率. 但前瞻性包括小样本随机对照研究结果却显示: 术后应用预防性TACE不仅预后更差, 且肝外复发也相对更多. 临床上影响HCC早期复发的因素很多, 而预防性TACE对具有不同复发高危因素的患者作用可能有所不同, 这可能是导致既往研究中结论不甚一致的重要因素.

　　 系统化疗

　　传统的化疗药物单药治疗HCC有效率低、不良反应明显并且生存时间无改善, 迄今尚无标准的化疗方案用于根治性肝切除术后系统化疗. 随机对照研究显示根治性肝切除术后联合化疗(替加氟-尿嘧啶)对患者无获益, 化疗有降低患者总体生存时间的趋势. 系统性综述结果也表明根治性肝切除术后联合化疗不能降低复发风险. 以奥沙利铂为代表的新一代细胞毒性药物的临床探索提示其可控制晚期HCC病情发展、减轻症状并且可能延长生存期, 与根治性肝切除术后联合治疗以降低复发风险值得探索.

　　 免疫治疗

　　一些小规模临床研究结果提示, 免疫治疗可提高患者的生活质量, 减少术后复发率. Takayama等采用经白介素-2体外活化的自体淋巴细胞实施过继免疫治疗, 结果显示治疗组肿瘤复发率比对照组降低(57% vs 77%), 且治疗组能延长患者的无复发生存期. Peng等报道使用灭活的自体肿瘤疫苗能明显提高术后患者生存率, 预防肝癌切除术后复发. α干扰素在部分RCT中表现出一定的抗复发作用, 但Mazzaferro等开展的RCT研究却显示: 术后应用α干扰素不能降低根治性肝切除术后复发率. 与其他实体瘤相比较, 由于HCC存在明确的HBV或者HCV感染背景, 而α干扰素对HBV和HCV具有抑制作用. 因此, 其抗复发作用可能与抑制多中心发生的新发病灶有关.

　　 其他治疗

　　维甲酸类药物能抑制癌前状态高增生结节的细胞增殖和癌变, 术后口服维甲酸能预防HCC复发以及延长HCC根治术后的生存期, 其抗复发作用可能与抑制多中心发生的新发病灶有关. 碘-131短距离放射线束可以杀灭肝内及血管内残余癌细胞, 采用碘-131进行肝内放射性治疗可有效减低术后复发率, 改善HCC根治术后生存期, 但仍需进一步研究.

　　尽管以TACE、干扰素α为代表的多种治疗已在临床广泛开展, 但均没有大规模和多中心随机对照临床试验的循证医学证据, 迄今临床尚缺乏有效的术后辅助治疗策略降低复发风险.

　　术后联合索拉非尼降低复发风险的价值及潜力

　　索拉非尼是口服多激酶抑制剂, 具有双重抗肿瘤效应, 一方面他可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路, 直接抑制肿瘤生长; 另一方面, 他又可通过抑制VEGFR和PDG2FR, 阻断肿瘤新生血管的形成, 间接抑制肿瘤细胞的生长. 索拉非尼治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验-SHARP和Oriental为研究提供了高级别的循证医学证据. 证实索拉非尼是目前唯一被证明可以显著延长晚期HCC患者生存时间的分子靶向药物. 其独特的作用机制以及在晚期HCC患者中已取得的卓越疗效, 促使研究者开始探索其降低HCC切除术后复发风险的价值. 对于已接受过根治性治疗的HCC患者, 索拉非尼被认为是一种有效的辅助治疗方法.

　　动物实验证实, 肝切除术联合索拉非尼可减少肿瘤复发、转移, 并且延长生存期, 其疗效优于单独切除术组. 目前, 索拉非尼作为辅助性治疗预防HCC切除术后高复发转移的Ⅲ期临床试验(TORM研究)正在全球开展, 拟入组1 100例成功手术切除或局部消融后的HCC患者, 探索索拉非尼400 mg每日2次治疗是否比安慰剂能显著延长患者的无复发生存期. 研究预计在2014年底结束. 日本肝病学会密切关注STORM研究进展, 若该项RCT研究获得阳性结果, 即将索拉非尼列为早期肝癌切除术或局部消融术后的一线辅助性治疗药物. 根据已有的部分临床资料, Kudo推测根治术后联合索拉非尼具有降低复发的潜力, 辅助性治疗预计可使早期HCC切除术后OS延长至7.5-10年.

　　结论

　　根治性肝切除仍然是目前HCC最主要的治疗手段之一, 鉴于肝切除治疗HCC仅是针对影像学可见病灶, 实际临床治疗中有其不能解决的问题, 包括: CTC、LCSC、病灶早期门静脉浸润、微小转移灶以及多中心发生的新发病灶等诸多难题. 如何降低复发率、延长患者生命是根治性肝切除治疗HCC面临的挑战. 尽管术后TACE治疗、过继免疫治疗、干扰素和维甲酸类药物等可能延长HCC根治术后生存期, 并且降低复发率, 但缺乏大规模和多中心随机对照临床试验的循证医学证据, 仍需进一步研究. 以索拉非尼为代表的分子靶向药物已经被证实可控制晚期HCC病情发展, 延长患者生存, 与根治性肝切除术后联合治疗以降低复发风险值得临床深入探索.正在进行中的STROM研究, 将挖掘出索拉非尼在根治术后预防复发的更多潜力, 结果令人期待.
 

          
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