瑞戈非尼/ 索拉菲尼组合治疗肝癌的数据

　　从2013年9月到2014年6月，在17个国家/地区招募了498名refametinib单药治疗研究患者。总共493例患者接受了突变测试，其中32例(6.5%)的RAS突变为阳性。自初诊以来的中位时间为72.1周，一线接受9例索拉非尼治疗。患者的中位年龄为69岁。在refametinib / sorafenib研究中，2013年9月至2015年4月，在21个国家/地区的中心招募了820位患者。研究人员对815位患者进行了突变测试，其中27位(3.3%)具有RAS突变。

　　自初诊以来的中位时间为32.2周，患者年龄中位数为67岁。不管RAS突变状态如何，两项研究之间的基线特征和人口统计学都相似。根据采用mRECIST标准的中央评估，在单药治疗研究中，有1名(6.3%)患者的PR不确定，而8名(50%)的疾病稳定。根据RECIST v1.1评估，没有患者完全或部分缓解，有10例患者(62.5%)病情稳定，有2例(12.5%)病情进展。四名患者无法评估。

　　根据mRECIST，在合并研究中有四名(25.0%)患者病情稳定。根据RECIST 1.1版评估，有1个已确认PR，1个有未确认PR。六名(37.5%)患者病情稳定，五名(31.3%)病情进展。缺少4位患者的数据。根据中央评估，在合并研究中确认PR的1例患者的反应持续时间为1.4个月。对于根据研究者评估确认反应确诊的1名患者，反应持续时间为2.7个月。前者具有KRAS G35A点突变，而后者具有KRAS G38A突变。

　　在两项研究中，进展时间均为2.8个月。研究人员对试验第一阶段(≥5/15的CR或PR患者)的目标未达到，因此尚未开始对更多患者进行refametinib单药治疗或联合治疗的计划评估。从肝癌患者的II期试验BASIL先前的调查结果表明，谁回答refametinib和索拉非尼的组合多数患者有RAS基因突变，有75%在ORR RAS -mutant例患者没有窝藏和1.5%RAS突变。

　　尽管有这些先前的发现，研究人员发现“这些结果表明，使用RAS突变状态作为对瑞美替尼单药治疗或与索拉非尼联用的治疗反应的预后生物标志物是没有成功的，并且在该RAS突变患者人群中将瑞康替尼靶向MEK确实如此不会导致很大比例的客观回应。”

　　但是，研究人员指出，应考虑到接受治疗的患者人数少，并且观察到的反应率低可能反映了随机误差。研究人员使用珠子，乳剂，扩增和磁学技术(BEAMing; Sysmex Inostics GmbH)前瞻性评估了突变状态，以分析在预处理过程中从27位患者收集的样品。然后，他们使用FoundationACT(一种基于下一代测序(NGS)的基于循环肿瘤DNA(ctDNA)杂交捕获的检测方法)分析了外周全血样品，以检测RAS突变患者的基因组变化。FoundationACT检查了62种基因的所有类别的变异，包括碱基取代，插入和缺失，拷贝数变异以及重排/融合。

　　NGS确认有12位(44.4%)患者处于突变状态。两种检测RAS体细胞畸变的方法的一致性为91.7%。尽管从RAS突变发生的频率很低，但对于无法切除或转移性HCC的患者，使用从血浆中分离的ctDNA进行液体活检来分析突变状态是一种可行的无创技术。有必要对该技术进行进一步分析，以发现HCC和其他癌症中的预测性生物标志物。

　　两项研究中的所有16名患者均经历了至少1次治疗紧急不良事件(TEAE)。在单药治疗组中，有11名(68.8%)的患者经历了3级TEAE，0名经历了4级，而在联合研究中分别为11和3(18.8%)。单一疗法研究中的一名患者死于进展，2例死于与进展有关的AE，2例死于与进展无关的AE。组合研究中有2名(12.5%)患者死亡，其中1名因进展而死亡，1名因与进展相关的AEs而死亡。