“达沙替尼”可预防约20%乳腺癌患者肿瘤扩散

　　乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。骨转移为乳腺癌最常见的远处转移，约 70%的晚期患者 会发生骨转移。目前已知乳腺癌发生骨转移的机制可能与核因子 κB受体活化因子/核因子 κB受体活化因子配体 (RANK/RANKL)通路、整合素、金属蛋白酶等因素相关，其中 RANK/RANKL通路研究最为清楚。通过应用针对相关 靶点的靶向药物直接作用于骨转移过程中的关键环节进而阻断肿瘤细胞的转移已成为预防和治疗乳腺癌骨转移的 新方向。

　　研究人员发现，患者肿瘤内一种罕见干细胞样细胞负责调节细胞自我更新和分化能力的“细胞表面受体整合素αvβ3”和“转录因子Slug”的共同表达，可驱动肿瘤转移。大约20%原发性乳腺癌患者和独立亚型患者肿瘤样本中都存在这种情况。

　　“乳腺癌转移之前，干细胞样细胞就已经开始鼓动癌细胞扩散了，”通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院助理教授Jay S. Desgrosellier博士说。“虽然经过治疗，但这些漏网细胞仍在继续生长，导致肿瘤扩张。如果想使乳腺癌的死亡率下降，我们必须阻止这些促进转移的细胞。”

　　Desgrosellier博士团队此前曾发现一个比较特别的现象：为了满足婴儿的需要，早期妊娠母亲的乳腺干细胞会被激活。αvβ3表达是这一过程的启动开关。妊娠后期，干细胞回到休眠状态，与此同时，研究人员检测到αvβ3的表达也被失活。

　　于是研究人员怀疑，αvβ3对乳腺癌的转移，或者说对干细胞样肿瘤细胞是否也有某些影响呢?

　　根据来自“妇女健康饮食和生活临床试验”中的肿瘤样本，研究人员发现，干细胞样肿瘤细胞的“p53上调凋亡调控因子(p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA)”水平很低。

　　αvβ3/Src/Slug信号通路恰恰可以抑制PUMA表达。通过遗传手段在肿瘤小鼠模型体内破坏这条通路，或采用FDA批准药物Src激酶抑制剂“达沙替尼(dasatinib)”都可以升高PUMA表达水平，最终肿瘤进程和转移水平降低了5倍。

　　PUMA表达水平升高只影响即将扩散的干细胞样细胞，不影原位肿瘤生长。达沙替尼的最初目标是针对已经发生转移的患者，但是结果证明这种药物对转移后的肿瘤生长没有抑制作用。这篇文章点明了干细胞样肿瘤干细胞促进肿瘤转移的信号途径，从而重新诠释了达沙替尼的治疗目标。达沙替尼应作为αvβ3信号抑制剂可预防肿瘤扩散，而非直接用于治疗预先已经存在的转移性肿瘤或原位肿瘤。

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