尼达尼布在霉酚酸酯治疗的系统性硬化症相关性间质性肺疾病中的疗效和安全性

        背景

        在尼达尼布在系统性硬化症的安全性和有效性（SENSCIS）试验中，尼达尼布降低了系统性硬化症相关性间质性肺病（SSc-ILD）患者的强迫肺活量（FVC）下降率。在随机分组之前接受霉酚酸酯稳定治疗至少6个月的患者可以参加。该亚组分析的目的是通过基线时霉酚酸酯的使用来检查尼达尼布的疗效和安全性。

       方法

       SENSCIS试验是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中SSc-ILD患者被随机分配（1：1）每天两次接受150 mg口服尼达尼布或至少52周接受安慰剂。在预先指定的亚组分析中，我们通过在基线时使用霉酚酸酯分析了52周内FVC下降率的主要终点。在事后分析中，我们分析了亚组中FVC绝对下降至少52％的患者比例（在52周时预测为SSc-ILD患者的FVC恶化的最小临床重要差异估计值）在基线时使用霉酚酸酯。在基线时通过霉酚酸酯的使用在亚组中报告了不良事件。在接受至少一种剂量研究药物的所有参与者中进行了分析。我们使用随机系数回归模型（具有随机斜率和截距）分析了FVC的年下降率，该模型包括抗拓扑异构酶I抗体的状态，年龄，身高，性别和基线FVC作为协变量和基线时间项，按子组处理和按子组处理的交互。SENSCIS已在ClinicalTrials.gov注册为NCT02597933，现已完成。

       发现

       在2015年11月30日至2017年10月31日之间，对819名参与者进行了筛查，并招募了576名参与者，随机分配给他们并使用尼达尼布（n = 288）或安慰剂（n = 288）进行治疗。尼达尼布组中288人中有139人（48％），安慰剂组中288人中有140人（49％）在基线时服用了麦考酚酯。在基线时接受霉酚酸酯的患者中，使用尼达尼布调整后的FVC的平均年下降率为每年–40·2 mL（SE 19·8），使用安慰剂时为–66·5 mL /年（19·3）（差异：每年26·3 mL [95％CI –27·9至80·6]）。在基线时不服用霉酚酸酯的患者中，使用尼达尼布的FVC调整后的平均年下降率为每年–63·9 mL（SE 19·3），使用安慰剂时为–119·3 mL /年（19·0）（差异：每年55·4 mL [95％CI 2·3至108·5]）。我们发现，通过使用麦考酚酯，尼达尼布与安慰剂对亚组间FVC的年下降率的影响没有异质性（相互作用的p值= 0·45）。在事后分析中，在两种均接受霉酚酸酯治疗的患者中，使用尼达尼布预测的FVC绝对降低至少3·3％的患者的比例低于使用安慰剂的患者的比例（138例中的40例[29％]vs 140的56 [40％]；比值比0·61 [0·37至1·01]）和149的那些未服用霉（59 [40％] VS 148 70 [47％]; 0·73 [0·46至1·16]）在基线。在各亚组之间，尼达尼布的不良事件情况相似。腹泻是最常见的不良事件，在基线时服用麦考酚酯的尼达尼布组的139名患者中有106名（76％），安慰剂组中有48名（34％），在基线时服用霉酚酸酯，在112名（75％）在基线时未服用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布组为149人，安慰剂组为148人，其中43人（占29％）。在整个试验期间，有19名患者死亡（尼达尼布组为10例，安慰剂组为9例）。尼达尼布组中有1例死亡被认为与研究药物有关。

        解释

       尼达尼布降低了基线时使用和未使用霉酚酸酯的SSc-ILD患者间质性肺疾病的进展，在亚组之间未发现其治疗效果存在异质性。在使用霉酚酸酯的亚组中，尼达尼布的不良事件特征相似。我们的研究结果表明，霉酚酸酯和尼达尼布的组合为SSc-ILD患者提供了一种安全的治疗选择。与序贯治疗SSc-ILD的益处相比，还需要更多有关初始联合治疗益处的数据。

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