尼达尼布靶向从诱导的全身性肥大细胞多能干细胞衍生的KIT D816V肿瘤细胞
这 KIT在超过80％的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中发现D816V突变，这是肿瘤性肥大细胞（MC）扩展和在受影响器官中积累的关键。所以，KITD816V代表SM的主要治疗靶标。
在这里，我们生成了一个针对特定患者的面板KITD816V诱导患有侵袭性SM和肥大细胞白血病的患者的多能干细胞（iPSC），以建立针对患者的SM疾病模型，用于机理研究和药物发现研究。KITD816V iPSC分化为具有患者特异性表型特征的肿瘤性造血祖细胞和MC，从而反映出疾病的异质性。
CRISPR / Cas9n工程KITD816V人类胚胎干细胞（ESC）分化为造血细胞后，概括了观察到的表型KIT D816V iPSC造血功能。 KITD816V导致KIT酪氨酸激酶受体的组成性激活，因此我们利用iPSC和ESC研究了针对KIT D816V的新型酪氨酸激酶抑制剂。我们的研究发现尼达尼布，美国食品和药物管理局批准的angiokinase抑制剂，针对血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体，和成纤维细胞生长因子受体，作为一种新型的KIT D816V抑制剂。
尼达尼布选择性降低iPSC来源的生存力KITD816V造血祖细胞和MC在纳摩尔范围内。Nintedanib对KIT D816V SM患者的主要样本也有活性。分子对接研究表明，尼达尼布结合至非活性KIT D816V的三磷酸腺苷结合口袋。我们的结果表明，尼达尼布可作为靶向KIT D816V的晚期SM治疗的新药。
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