卡博替尼与依维莫司治疗晚期肾细胞癌3期试验结果

　　背景

　　卡博替尼是酪氨酸激酶的口服抑制剂，包括MET，VEGFR和AXL。随机3期METEOR试验比较了先前进行VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后晚期肾细胞癌患者中卡博替尼与mTOR抑制剂依维莫司的疗效和安全性。在这里，我们基于计划外的第二次中期分析报告了该研究的最终总体生存结果。

　　方法

　　在这项开放标签，随机3期试验中，我们随机分配(1：1)18岁及以上患有晚期或转移性透明细胞肾细胞癌，可测量疾病和之前使用一种或多种VEGFR酪氨酸激酶治疗的患者抑制剂每天一次接受60 mg卡博替尼或每天一次接受10 mg依维莫司。使用交互式语音和Web响应系统进行随机化。分层因素是Memorial Sloan Kettering癌症中心风险组和以前用VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的次数。主要终点是无进展生存期，由独立的放射学审查委员会在前375名随机分配的患者中进行评估，并且此前已有报道。次要终点是通过意向治疗评估的所有随机分配的患者的总体存活和客观反应。在接受至少一剂研究药物的所有患者中按照方案评估安全性。该研究因入组而关闭，但患者的治疗和随访正在进行，以进行长期安全性评估。

　　发现

　　在2013年8月8日至2014年11月24日期间，658名患者被随机分配接受卡博替尼(n = 330)或依维莫司(n = 328)。卡博替尼组总生存期和安全性的中位随访时间为18.7个月(IQR 16·1-21·1)，依维莫司组为18·8个月(16·0-21·2)。与卡博替尼相比，中位总生存期为21·4个月(95%CI 18·7-不可估计)，依维莫司为16.5个月(14·7-18·8)(风险比[HR] 0·66 [95%CI] 0·53-0·83]; p = 0.00026)。卡博替尼治疗也导致无进展生存期(HR 0·51 [95%CI 0·41-0·62]; p <0.0001)和客观反应(与卡博替尼 vs17%[13-22]) 依维莫司3%[2-6]; p <0·0001)每个随机患者的独立放射学评价。最常见的3级或4级不良事件是高血压(卡博替尼组49 [15%] vs依维莫司组12 [4%])，腹泻(43 [13%] vs 7 [2%])，疲劳( 36 [11%] vs 24 [7%]，手掌 - 足底红斑麻痹综合征(27 [8%] vs 3 [1%])，贫血(19 [6%] vs 53 [17%])，高血糖(3 [1%] vs 16 [5%])和低镁血症(16 [5%] vs没有)。卡博替尼组130例(39%)和依维莫司组129例(40%)发生严重不良事件3级或更严重。卡博替尼组发生一例与治疗相关的死亡(死亡;未另行说明)，两例发生在依维莫司组(一例曲霉菌感染和一例肺炎吸入)。

　　解释

　　与依维莫司相比，使用卡博替尼治疗可提高总体生存率，延缓疾病进展并改善客观反应。基于这些结果，卡博替尼应被视为先前治疗的晚期肾细胞癌患者的新标准治疗选择。应监测患者可能需要改变剂量的不良事件。

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