FDA接受卫材乐伐替尼治疗肝癌的补充新药申请

　　2017年9月26日卫材公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)接受审查的补充新药申请(SNDA)的乐伐替尼为可能用于肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗，通常称为肝癌。

　　“患有晚期肝癌的患者面临着使人衰弱，危及生命的疾病，并且需要为这些患者提供额外的治疗选择，” Eisai肿瘤学业务组首席科学官Kenichi Nomoto博士说。“鉴于REFLECT研究结果的重要性，其中乐伐替尼（levatinib）是第一个在十多年的HCC患者的3期试验中与索拉非尼相比显示阳性结果的一线全身治疗，我们将与FDA希望为患有晚期肝癌的患者提供新的治疗选择。“

　　sNDA提交的依据是关键的第3阶段REFLECT试验的积极结果。在这项研究中，乐伐替尼通过统计确认索拉非尼的非劣效性证明了对OS的治疗效果。这是与该患者群体中的索拉非尼相比的第一个全身性治疗的第3期阳性研究。此外，患者在无进展生存期(PFS)，进展时间(TTP)和客观反应率(ORR)的次要疗效终点方面经历了统计学上显着和临床上有意义的改善。

　　本新闻稿讨论了FDA批准的产品的研究用途。它无意传达有关安全性或有效性的结论。无法保证此类FDA批准的产品的任何研究用途都将获得FDA批准。

　　关于REFLECT试验(研究304)

　　REFLECT是一项国际性，多中心，开放标签，随机，非劣效性3期研究，旨在比较乐伐替尼与索拉非尼作为一线治疗无法切除的HCC患者的疗效和安全性。在21个国家的183个试验点的患者(n = 954)被随机分配接受乐伐替尼 12 mg或8 mg，每天一次，取决于体重(≥60kg或<60 kg)(n = 478)或索拉非尼400 mg两次一天(n = 476)。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是OS。该研究的次要疗效终点是PFS，TTP和ORR。

　　使用乐伐替尼治疗的患者的中位OS为13.6个月，而索拉非尼为12.3个月(HR：0.92; 95%CI：0.79-1.06)。乐伐替尼中位PFS为7.4个月，中位TTP为8.9个月，中位PFS为3.7个月(HR：0.66; 95%CI：0.57-0.77; p <0.00001)，索拉非尼中位TTP为3.7个月(HR 0.63; 95%CI; 0.53-0.73; p <0.00001)。此外，与索拉非尼相比，乐伐替尼显示出显着更高的ORR(24%)(优势比：3.13; 95%CI：2.15-4.56; p <0.00001)。使用mRECIST评估终点并通过研究者评估确定。独立的放射学检查现已完成。

　　在这项研究中，在乐伐替尼组中观察到的最常见的治疗引起的不良事件(TEAE)是高血压，腹泻，食欲下降，体重减轻和疲劳。在索拉非尼组中，最常见的TEAE是手掌 - 足底红斑感觉，腹泻，高血压和食欲下降。与接受索拉非尼治疗的患者相比，服用乐伐替尼的患者手掌 - 足底红斑感觉，腹泻和脱发，以及更多的高血压，蛋白尿，发音困难和甲状腺功能减退症更少。接受乐伐替尼治疗的患者中有9%和接受索拉非尼治疗的患者中有7%因治疗相关不良事件而停止治疗。接受乐伐替尼治疗的患者中有43%，接受索拉非尼治疗的患者中有30%患有严重的TEAE。

　　关于肝细胞癌(HCC)

　　肝细胞癌是最常见的肝癌类型，约占美国原发性肝癌病例的90%。2015年，肝癌在全球约有78.8万人死亡，成为全球癌症相关死亡的第二大原因。在过去十年中，肝癌的患病率和死亡率一直在稳步上升。今年，将有超过40,710名美国人被诊断，28,920名将死于他们的疾病。患有晚期疾病的HCC患者可能不适合潜在的治愈性治疗干预，例如肝移植，手术切除或肿瘤消融(通常是射频消融)。不能用潜在治愈方法治疗的患者预后不良。

　　分化型甲状腺癌(DTC)：用于局部复发或转移性，进行性，放射性碘难治性DTC患者的单一药物。

　　肾细胞癌(RCC)：在先前的抗血管生成疗法之后与依维莫司联合用于晚期RCC患者。

　　由Eisai发现和开发的乐伐替尼是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1-3的激酶活性。除了正常的细胞功能外，乐伐替尼还抑制其他与病原性血管生成，肿瘤生长和癌症进展有关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1-4; 血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)，KIT和RET。

　　在特定人群中使用

　　由于哺乳期婴儿可能出现严重的不良反应，建议女性在治疗期间停止母乳喂养

　　乐伐替尼可能导致生育潜力的女性生育能力下降，并可能导致男性生殖组织受损，导致生育期缩短，生育期不明

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