乐伐替尼VS索拉菲尼的临床实验比对

　　索拉非尼自2007年以来一直是无法切除的肝细胞癌(HCC)患者的标准疗法，当时它被证明可以延长生存期，正如SHARP试验和在亚太地区进行的一项研究所证实的那样。

　　从那时起，在一线治疗HCC的疗效或安全性方面优于索拉非尼的其他分子靶向药物在临床试验中得到开发和测试。然而，舒尼替尼[的优效性试验4 ]和非劣效性，然后brivanib的优越性研究或利尼与索拉非尼被报告为阴性; 索拉非尼联合厄洛替尼与索拉非尼的优效性试验也未获成功。此外，SARAH(索拉非尼与晚期HCC的放射性栓塞)和SIRveNIB(在局部晚期HCC中比较选择性内部放射治疗与索拉非尼的研究)试验失败，正如欧洲研究协会2017年年会所报告的那样。肝和临床肿瘤学协会(ASCO)。这些阴性试验间接表明在HCC患者中实现预定的原发性总生存(OS)终点的困难以及索拉非尼在延长生存方面优于预期的优势。

　　针对肝细胞癌的药物的III期临床试验

　　在此背景下，在2017年ASCO年会上展示的乐伐替尼与索拉非尼相比，以OS作为终点的III期非劣效性试验的成功，是过去10年中前所未有的突破性成就，承诺采用替代的分子靶向疗法HCC患者的选择。

　　乐伐替尼的发展历史

　　在一项血管生成抑制剂的探索性研究中发现的乐伐替尼主要抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3)，成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4) ，KIT和RET [ 11 ]。乐伐替尼是一种非常有效的肿瘤血管生成抑制剂，可同时干扰这些肿瘤血管生成相关分子并抑制VEGFRs和FGFRs介导的生长信号。

　　最初根据用于治疗实体瘤的I期试验和其他类型癌症的其他后续研究的结果确定24mg的日剂量; 然而，在另一项I期试验中，剂量减少至12 mg，解决了乐伐替尼代谢对HCC患者肝功能的影响。

　　在日本和韩国进行的II期研究证实了乐伐替尼在HCC患者中具有可控的不良事件的高抗肿瘤活性。

　　HCC II期试验中安全性与体重的关系

　　在II期研究中，无论体重和表面积如何，均匀的每日剂量为12毫克，导致大部分患者的剂量减少：由于治疗相关的不良事件，46名患者中有34名(74%)的剂量调整和由于毒性，10名患者(22%)停药。仔细检查患者特征表明体重和血清乐伐替尼水平可能与剂量减少或早期戒断有关。更准确地说，在使用乐伐替尼治疗30天内减少剂量或早期停药的患者明显较轻(中位体重，54.1 vs. 67.6 kg)，并且具有显着更高的乐伐替尼血浆浓度。

　　一个患有或不伴有不良事件的患者体重的Boxplot，导致在乐伐替尼治疗开始后30天内剂量减少或剂量戒断。

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