依鲁替尼一种针对慢性淋巴细胞白血病的新靶向治疗
适应症和用法
依鲁替尼被批准用于治疗至少接受过一次治疗的CLL患者。它也被批准用于复发/难治的套细胞淋巴瘤患者。
药理
B细胞受体(BCR)途径调节对正常和恶性B细胞的功能和存活至关重要的多种细胞过程(例如增殖，分化和凋亡)。在B细胞恶性肿瘤如CLL中，异常BCR信号在疾病的发病机制中起着关键作用。BCR途径负责许多蛋白酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化，包括Lyn，Syk和Bruton酪氨酸激酶(Btk)。这些PTKs的已被发现是组成型活性和在CLL过表达，导致不受控制的增殖和恶性B细胞的存活。9因此，出现了抑制剂针对这些蛋白酪氨酸激酶的快速临床开发。在参与BCR信号传导的许多蛋白酪氨酸激酶，BTK，所述TEC激酶家族的酪氨酸激酶成员，是一个独特的治疗靶标。BCR活化后，Btk被其他PTK(如Lyn和Syk)激活，导致B细胞增殖和分化所必需的下游转录因子的激活
依鲁替尼是一种口服，高效，选择性和不可逆转的Btk小分子抑制剂。它形成在与Btk的活性位点的半胱氨酸残基(CYS-481)共价键，从而抑制Btk的酶活性。依鲁替尼还通过抑制Tyr-223的自身磷酸化来废除Btk的完全激活。这种抑制作用防止了BCR途径的下游活化，并随后阻止细胞生长，增殖，和恶性B细胞的存活。
药代动力学
吸收
口服给药后，依鲁替尼迅速吸收，给药后1至2小时观察到峰值血浆浓度。它的暴露量增加，剂量高达840毫克/天。560 mg /天患者的曲线下稳态面积(AUC)(平均值±标准差)为953±705 ng * h / mL，420 mg /天的患者为680±517 ng * h /毫升。第1阶段，开放标签，剂量递增试验表明，与禁食过夜后给药相比，给予食物的依鲁替尼增加约两倍。进一步的药代动力学数据的患者的年龄65岁及以上的剂量为420毫克/天显示出高30%的AUC值。但是，浓度越高，不会产生积累或毒性增加; 因此，依鲁替尼可以在有或没有食物的情况下给药，并且不建议在老年患者中减少剂量。依鲁替尼在男性和女性中的暴露是相似的。del(17p)患者与细胞遗传学异常阴性者之间未发现全身暴露的实质性差异。
在体外，依鲁替尼与人血浆蛋白的可逆结合为97.3%，在50至1,000ng / mL的范围内没有浓度依赖性。稳态下的表观分布容积约为10,000 L.
代谢
代谢是依鲁替尼消除的主要途径。它主要通过细胞色素P450(CYP)酶CYP3A4转化为几种代谢物，并且在较小程度上转化为CYP2D6。活性代谢产物二氢二醇PCI-45227对Btk的抑制活性比依鲁替尼低约15倍。PCI-45227在稳态下的平均代谢物与母体比例的范围是1：2.8。
消除
依鲁替尼血浆浓度遵循双相消除模式，导致明显的终末半衰期为4-6小时。依鲁替尼主要通过粪便(约80%)消除，主要以代谢物的形式消除(仅1%作为未改变的药物)。尿液中依鲁替尼的消除率低于10%且以代谢物的形式消除。
药效学
CLL患者中依鲁替尼的治疗后评估显示，在420mg和840mg /天的剂量下Btk完全抑制。Btk占有率的中位数水平为96%至99%，早在给药后4小时就观察到，并且在两种剂量水平下维持24小时。
PIVOTAL CLINICAL TRIALS
药物不良反应
以下报告的AE反映了前面讨论的1b / 2期试验中对依鲁替尼的暴露; 这些患者接受420毫克/天的依鲁替尼治疗，中位数为15.6个月。8%的患者出现导致剂量减少的不良反应。10%的患者因感染AE(6%)和硬膜下血肿(4%)而停止治疗。
任何等级严重程度(20%或以上)最常见的非血液性AE包括腹泻(63%)，瘀伤(54%)，上呼吸道感染(48%)，高尿酸血症(38%)，疲劳(31%)，肌肉骨骼疼痛(27%)，皮疹(27%)，发热(25%)，血清肌酐升高(23%)，外周水肿(23%)，便秘(23%)，关节痛(23%)，口腔炎(21 %)，恶心(21%)，鼻窦炎(21%)和头晕(21%)。最常见的3级或更高级别非血液性AE(5%或以上)为肺炎(8%)，高血压(8%)，鼻窦炎(6%)，皮肤感染(6%)，脱水(6%)，肌肉骨骼疼痛( 6%)和心房颤动(5%)。最常见的血液学AE(任何等级严重程度的20%或更多)包括血小板减少症(71%)，中性粒细胞减少症(47-54%)和贫血症(41-44%)。
剂量和用量
用于CLL的依鲁替尼的推荐剂量为420mg /天，每天在大约相同的时间口服水。如果在预定时间没有服用剂量，可以在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。应告知患者不应服用额外剂量的依鲁替尼来弥补错过的剂量。
胶囊应整个吞咽，不应打开，破碎或咀嚼。依鲁替尼被列为危险因素; 应采取适当的处理和处置预防措施。
毒性剂量调整
对于任何3级或更高级别的非血液学毒性，3级或更高级别的中性粒细胞减少伴感染或发烧或4级血液学毒性，应中断依鲁替尼治疗。针对这些毒性的推荐剂量修改如表1所示。
表格1
依鲁替尼毒性的剂量调整
特定人群
怀孕
依鲁替尼以10,40和80mg / kg的日剂量口服给予怀孕大鼠。动物的每日剂量为80mg / kg导致暴露的风险比施用420mg /天剂量的CLL患者的暴露大约高20倍。每日剂量为40mg / kg或更多的依鲁替尼与大鼠胎儿体重减轻相关。在大鼠每天80mg / kg时，发生心脏和主要血管畸形，以及植入后损失增加。
基于动物繁殖研究中的这些发现，可以推断，当给孕妇服用时，依鲁替尼可导致胎儿伤害。美国食品和药物管理局已指定此药物怀孕类别D.如果怀孕期间使用依鲁替尼或如果患者在服用依鲁替尼时怀孕，则应讨论对胎儿的潜在危害。
护理母亲
目前尚不清楚依鲁替尼是否在人类母乳中排泄。因此，在决定是否停止服药或停止哺乳之前，应评估风险与效益。
儿科用药
目前尚未确定依鲁替尼在儿科患者人群中的安全性和有效性。
老年人使用
在临床试验中，年轻患者和老年患者(65岁及以上)的疗效没有观察到总体差异。然而，在老年患者中报告了更高的频率和严重程度(3级或更高)的AE。尽管有这些发现，制造商仍不建议对老年患者进行任何剂量调整。
肾功能不全
由于依鲁替尼的肾清除率极低，肌酐清除率(CrCL)为25 mL / min或更高对药物暴露没有影响，因此不建议对这些患者进行剂量调整。依鲁替尼尚未在严重肾功能不全(CrCL低于25 mL / min)或需要透析的终末期肾病患者中进行研究; 因此，制造商的标签中没有提供剂量调整。
肝功能损害
由于依鲁替尼的广泛肝脏代谢，预计肝脏损害患者的药物暴露显着增加。血清天冬氨酸转氨酶(AST / SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT / SGPT)为正常上限(ULN)三倍或更多的患者被排除在临床试验之外。对于任何等级的肝损伤，制造商的标签均未提供剂量调整。没有足够的数据来推荐基线肝功能损害患者的初始剂量依鲁替尼。
药物和食物相互作用
依鲁替尼主要由CYP3A4代谢。共同给予酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂，增加了C max(健康志愿者中，给药后药物的最大浓度)和依鲁替尼的AUC分别为29倍和24倍。因此，建议避免同时给予依鲁替尼中等或强度的CYP3A4抑制剂。如果必须使用中度CYP3A4抑制剂，制造商建议将依鲁替尼的剂量减少至140 mg /天。如果需要使用强效CYP3A4抑制剂(即酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，克拉霉素，泰利霉素)进行短期治疗(7天或更短时间)，临床医生可能会在抑制剂使用期间仔细考虑中断依鲁替尼治疗风险与收益。应避免使用强效CYP3A4抑制剂进行慢性治疗。
依鲁替尼与CYP3A4强诱导剂的共同给药使依鲁替尼血浆浓度降低了近10倍。应避免使用强CYP3A诱导剂(即卡马西平，利福平，苯妥英，圣约翰草)治疗。应考虑具有较低CYP3A4诱导特性的替代药剂。
警告和注意事项
尽管依鲁替尼没有使用禁忌症，但出血，感染，骨髓抑制，肾毒性，新发恶性肿瘤的发生以及胚胎 - 胎儿毒性都是需要监测的可能的AE。
在临床试验中研究的患者中，6%经历3级或更高级别的出血事件，包括硬膜下血肿，瘀斑，胃肠道出血和血尿。任何级别的出血事件发生在使用420mg /天依鲁替尼治疗的患者中的63%。出血机制尚不清楚，接受抗血小板或抗凝治疗的患者风险可能会升高。应考虑在手术前后扣留依鲁替尼至少三至七天。
当给患有活动性感染的患者施用依鲁替尼时，医疗保健专业人员应该谨慎。致命和非致命感染均已发生。35%的患者出现3级或更高的感染。服用依鲁替尼的患者应进行发烧和感染监测，并及时治疗。
由于骨髓抑制是一个问题，因此应每月监测服用依鲁替尼的患者的全血细胞计数。35%的患者报告了治疗后出现的3级或4级血细胞减少症。这些包括中性粒细胞减少症(27%)和血小板减少症(10%)。
依鲁替尼可引起肾功能衰竭，在某些情况下可能是严重或致命的。在23%的患者中，治疗紧急增加的肌酐水平高达ULN的1.5倍。肌酐的增加是ULN的1.5至3倍，发生在4%的患者中。建议对肾功能进行适当的补水和常规监测。
依鲁替尼可能增加第二原发恶性肿瘤的风险。在临床试验中，其他恶性肿瘤的总发病率为10%，其中8%的患者患有皮肤癌，2%的患者患有其他癌症。
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依鲁替尼被批准用于治疗至少接受过一次治疗的CLL患者。它也被批准用于复发/难治的套细胞淋巴瘤患者。
药理
B细胞受体(BCR)途径调节对正常和恶性B细胞的功能和存活至关重要的多种细胞过程(例如增殖，分化和凋亡)。在B细胞恶性肿瘤如CLL中，异常BCR信号在疾病的发病机制中起着关键作用。BCR途径负责许多蛋白酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化，包括Lyn，Syk和Bruton酪氨酸激酶(Btk)。这些PTKs的已被发现是组成型活性和在CLL过表达，导致不受控制的增殖和恶性B细胞的存活。9因此，出现了抑制剂针对这些蛋白酪氨酸激酶的快速临床开发。在参与BCR信号传导的许多蛋白酪氨酸激酶，BTK，所述TEC激酶家族的酪氨酸激酶成员，是一个独特的治疗靶标。BCR活化后，Btk被其他PTK(如Lyn和Syk)激活，导致B细胞增殖和分化所必需的下游转录因子的激活
依鲁替尼是一种口服，高效，选择性和不可逆转的Btk小分子抑制剂。它形成在与Btk的活性位点的半胱氨酸残基(CYS-481)共价键，从而抑制Btk的酶活性。依鲁替尼还通过抑制Tyr-223的自身磷酸化来废除Btk的完全激活。这种抑制作用防止了BCR途径的下游活化，并随后阻止细胞生长，增殖，和恶性B细胞的存活。
药代动力学
吸收
口服给药后，依鲁替尼迅速吸收，给药后1至2小时观察到峰值血浆浓度。它的暴露量增加，剂量高达840毫克/天。560 mg /天患者的曲线下稳态面积(AUC)(平均值±标准差)为953±705 ng * h / mL，420 mg /天的患者为680±517 ng * h /毫升。第1阶段，开放标签，剂量递增试验表明，与禁食过夜后给药相比，给予食物的依鲁替尼增加约两倍。进一步的药代动力学数据的患者的年龄65岁及以上的剂量为420毫克/天显示出高30%的AUC值。但是，浓度越高，不会产生积累或毒性增加; 因此，依鲁替尼可以在有或没有食物的情况下给药，并且不建议在老年患者中减少剂量。依鲁替尼在男性和女性中的暴露是相似的。del(17p)患者与细胞遗传学异常阴性者之间未发现全身暴露的实质性差异。
在体外，依鲁替尼与人血浆蛋白的可逆结合为97.3%，在50至1,000ng / mL的范围内没有浓度依赖性。稳态下的表观分布容积约为10,000 L.
代谢
代谢是依鲁替尼消除的主要途径。它主要通过细胞色素P450(CYP)酶CYP3A4转化为几种代谢物，并且在较小程度上转化为CYP2D6。活性代谢产物二氢二醇PCI-45227对Btk的抑制活性比依鲁替尼低约15倍。PCI-45227在稳态下的平均代谢物与母体比例的范围是1：2.8。
消除
依鲁替尼血浆浓度遵循双相消除模式，导致明显的终末半衰期为4-6小时。依鲁替尼主要通过粪便(约80%)消除，主要以代谢物的形式消除(仅1%作为未改变的药物)。尿液中依鲁替尼的消除率低于10%且以代谢物的形式消除。
药效学
CLL患者中依鲁替尼的治疗后评估显示，在420mg和840mg /天的剂量下Btk完全抑制。Btk占有率的中位数水平为96%至99%，早在给药后4小时就观察到，并且在两种剂量水平下维持24小时。
PIVOTAL CLINICAL TRIALS
药物不良反应
以下报告的AE反映了前面讨论的1b / 2期试验中对依鲁替尼的暴露; 这些患者接受420毫克/天的依鲁替尼治疗，中位数为15.6个月。8%的患者出现导致剂量减少的不良反应。10%的患者因感染AE(6%)和硬膜下血肿(4%)而停止治疗。
任何等级严重程度(20%或以上)最常见的非血液性AE包括腹泻(63%)，瘀伤(54%)，上呼吸道感染(48%)，高尿酸血症(38%)，疲劳(31%)，肌肉骨骼疼痛(27%)，皮疹(27%)，发热(25%)，血清肌酐升高(23%)，外周水肿(23%)，便秘(23%)，关节痛(23%)，口腔炎(21 %)，恶心(21%)，鼻窦炎(21%)和头晕(21%)。最常见的3级或更高级别非血液性AE(5%或以上)为肺炎(8%)，高血压(8%)，鼻窦炎(6%)，皮肤感染(6%)，脱水(6%)，肌肉骨骼疼痛( 6%)和心房颤动(5%)。最常见的血液学AE(任何等级严重程度的20%或更多)包括血小板减少症(71%)，中性粒细胞减少症(47-54%)和贫血症(41-44%)。
剂量和用量
用于CLL的依鲁替尼的推荐剂量为420mg /天，每天在大约相同的时间口服水。如果在预定时间没有服用剂量，可以在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。应告知患者不应服用额外剂量的依鲁替尼来弥补错过的剂量。
胶囊应整个吞咽，不应打开，破碎或咀嚼。依鲁替尼被列为危险因素; 应采取适当的处理和处置预防措施。
毒性剂量调整
对于任何3级或更高级别的非血液学毒性，3级或更高级别的中性粒细胞减少伴感染或发烧或4级血液学毒性，应中断依鲁替尼治疗。针对这些毒性的推荐剂量修改如表1所示。
表格1
依鲁替尼毒性的剂量调整
| 非血液学和血液学毒性的剂量调整应在改进1级毒性或恢复到基线（恢复）后进行。 | |
| 第一次出现 | 重启420毫克/天 |
| 第二次出现 | 重启280毫克/天 |
| 第三次出现 | 重启140毫克/天 |
| 第四次出现 | 停止使用依鲁替尼 |
怀孕
依鲁替尼以10,40和80mg / kg的日剂量口服给予怀孕大鼠。动物的每日剂量为80mg / kg导致暴露的风险比施用420mg /天剂量的CLL患者的暴露大约高20倍。每日剂量为40mg / kg或更多的依鲁替尼与大鼠胎儿体重减轻相关。在大鼠每天80mg / kg时，发生心脏和主要血管畸形，以及植入后损失增加。
基于动物繁殖研究中的这些发现，可以推断，当给孕妇服用时，依鲁替尼可导致胎儿伤害。美国食品和药物管理局已指定此药物怀孕类别D.如果怀孕期间使用依鲁替尼或如果患者在服用依鲁替尼时怀孕，则应讨论对胎儿的潜在危害。
护理母亲
目前尚不清楚依鲁替尼是否在人类母乳中排泄。因此，在决定是否停止服药或停止哺乳之前，应评估风险与效益。
儿科用药
目前尚未确定依鲁替尼在儿科患者人群中的安全性和有效性。
老年人使用
在临床试验中，年轻患者和老年患者(65岁及以上)的疗效没有观察到总体差异。然而，在老年患者中报告了更高的频率和严重程度(3级或更高)的AE。尽管有这些发现，制造商仍不建议对老年患者进行任何剂量调整。
肾功能不全
由于依鲁替尼的肾清除率极低，肌酐清除率(CrCL)为25 mL / min或更高对药物暴露没有影响，因此不建议对这些患者进行剂量调整。依鲁替尼尚未在严重肾功能不全(CrCL低于25 mL / min)或需要透析的终末期肾病患者中进行研究; 因此，制造商的标签中没有提供剂量调整。
肝功能损害
由于依鲁替尼的广泛肝脏代谢，预计肝脏损害患者的药物暴露显着增加。血清天冬氨酸转氨酶(AST / SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT / SGPT)为正常上限(ULN)三倍或更多的患者被排除在临床试验之外。对于任何等级的肝损伤，制造商的标签均未提供剂量调整。没有足够的数据来推荐基线肝功能损害患者的初始剂量依鲁替尼。
药物和食物相互作用
依鲁替尼主要由CYP3A4代谢。共同给予酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂，增加了C max(健康志愿者中，给药后药物的最大浓度)和依鲁替尼的AUC分别为29倍和24倍。因此，建议避免同时给予依鲁替尼中等或强度的CYP3A4抑制剂。如果必须使用中度CYP3A4抑制剂，制造商建议将依鲁替尼的剂量减少至140 mg /天。如果需要使用强效CYP3A4抑制剂(即酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，克拉霉素，泰利霉素)进行短期治疗(7天或更短时间)，临床医生可能会在抑制剂使用期间仔细考虑中断依鲁替尼治疗风险与收益。应避免使用强效CYP3A4抑制剂进行慢性治疗。
依鲁替尼与CYP3A4强诱导剂的共同给药使依鲁替尼血浆浓度降低了近10倍。应避免使用强CYP3A诱导剂(即卡马西平，利福平，苯妥英，圣约翰草)治疗。应考虑具有较低CYP3A4诱导特性的替代药剂。
警告和注意事项
尽管依鲁替尼没有使用禁忌症，但出血，感染，骨髓抑制，肾毒性，新发恶性肿瘤的发生以及胚胎 - 胎儿毒性都是需要监测的可能的AE。
在临床试验中研究的患者中，6%经历3级或更高级别的出血事件，包括硬膜下血肿，瘀斑，胃肠道出血和血尿。任何级别的出血事件发生在使用420mg /天依鲁替尼治疗的患者中的63%。出血机制尚不清楚，接受抗血小板或抗凝治疗的患者风险可能会升高。应考虑在手术前后扣留依鲁替尼至少三至七天。
当给患有活动性感染的患者施用依鲁替尼时，医疗保健专业人员应该谨慎。致命和非致命感染均已发生。35%的患者出现3级或更高的感染。服用依鲁替尼的患者应进行发烧和感染监测，并及时治疗。
由于骨髓抑制是一个问题，因此应每月监测服用依鲁替尼的患者的全血细胞计数。35%的患者报告了治疗后出现的3级或4级血细胞减少症。这些包括中性粒细胞减少症(27%)和血小板减少症(10%)。
依鲁替尼可引起肾功能衰竭，在某些情况下可能是严重或致命的。在23%的患者中，治疗紧急增加的肌酐水平高达ULN的1.5倍。肌酐的增加是ULN的1.5至3倍，发生在4%的患者中。建议对肾功能进行适当的补水和常规监测。
依鲁替尼可能增加第二原发恶性肿瘤的风险。在临床试验中，其他恶性肿瘤的总发病率为10%，其中8%的患者患有皮肤癌，2%的患者患有其他癌症。
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