服用伊布替尼对怀孕期间的患者有危害吗？

　　怀孕和哺乳期

　　怀孕

　　根据动物研究数据，如果在怀孕期间给予依鲁替尼可能会导致胎儿伤害。应建议有生育潜力的女性在接受依鲁替尼治疗时避免怀孕。如果女性在服用此药物时怀孕，应告知她对胎儿的潜在危害。在怀孕大鼠和兔子的生殖动物研究中，观察到依鲁替尼剂量导致药物暴露2至20后，心脏和主要血管的内脏畸形，骨骼变异(即融合的躯干)，以及增加的再吸收和植入后丢失。在临床人体剂量(范围，每天420至560毫克)报告的时间。另外，

　　没有关于人乳中依鲁替尼或其代谢物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。考虑母乳喂养的好处，潜在的婴儿药物暴露的风险，以及未经治疗或治疗不充分的风险。如果母乳喂养的婴儿出现与母体摄入药物相关的不良反应，则鼓励医疗服务提供者向FDA报告其副作用。

　　行动机制

　　Ibrutinib(PCI-32765)是Tec激酶家族的成员，选择性地和不可逆地抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号级联中早期的信号分子。来自BCR的信号传导调节B细胞的几种促存活机制，包括增殖，分化，凋亡和细胞迁移。依鲁替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制和恶性B细胞增殖和存活的抑制。在体外，依鲁替尼还抑制细胞迁移和底物粘附。

　　药代动力学

　　依鲁替尼口服给药。它在体外高度可逆地与血浆蛋白结合(97.3%)。分布容积(Vd)为683升(L)，稳态时的表观Vd约为10,000L，表观口腔清除率约为2,000L /小时，半衰期为4至6小时。依鲁替尼代谢成几种代谢物，包括活性代谢产物PCI-45227。该二氢二醇代谢物的活性比依鲁替尼低约15倍; PCI-45227在稳态下的平均代谢物与母体比率为1至2.8：1。依鲁替尼及其代谢产物主要通过粪便排出。在健康受试者中，放射性标记的[14 C] - 依鲁替尼给药168小时内，分别在粪便和尿液中排出约80%和10%的放射性。未改变的依鲁替尼占粪便中放射性标记的排泄产物的约1%; 在尿液中没有发现未改变的依鲁替尼。在复发性B细胞淋巴瘤患者中，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)活性位点在依曲替尼给药后24小时内以超过90%的剂量占据外周血单核细胞，剂量为2.5 mg / kg /天或更高(175 mg /一天或更高，平均体重70公斤)。

　　受影响的细胞色素P450同工酶或转运蛋白：CYP3A4，P-gp，BCRP

　　依鲁替尼主要通过CYP3A代谢，并且在较小程度上通过CYP2D6(次要途径)代谢。避免同时使用依鲁替尼与强CYP3A抑制剂和诱导剂。如果依鲁替尼与中度CYP3A抑制剂一起给药，可能需要减少剂量; 密切监测这些患者的依鲁替尼毒性症状。在评估依鲁替尼和依法韦仑(中度CYP3A4诱导剂)共同给药的模拟中，依鲁替尼的AUC值降低了3倍; 接受伴随的依鲁替尼和中度CYP3A4诱导剂的患者无法获得剂量调整或监测指导。依鲁替尼及其活性代谢产物PCI-45227在临床剂量下不太可能抑制任何主要的细胞色素P450同工酶; 在体外，两者都是CYP450同工酶的弱诱导物。体外，依鲁替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运蛋白的抑制剂; 它不是这些转运蛋白的底物。全身依鲁替尼可在临床剂量下抑制BCRP和P-gp; 因此，可以增加狭窄治疗指数P-gp或BCRP底物(例如地高辛，甲氨蝶呤)的血液浓度。[56410]

　　口头路线

　　在禁食条件下，健康受试者的口服依鲁替尼的绝对生物利用度为2.9%(90%CI，2.1%至3.9%)。达到最大浓度，中位数Tmax为1至2小时。B细胞恶性肿瘤患者的暴露量与剂量成比例增加至840 mg。在依鲁替尼420 mg /天后，平均稳态AUC值为708(方差系数(CV)，71%)，707(CV，72%)和1,159(CV，50%)纳克(ng)/ mL x小时，分别为慢性淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病患者。在依鲁替尼560mg /天后，在套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者中，平均稳态AUC值分别为865(CV，69%)和978(CV，82%)ng / mL×小时。

　　食物的影响：给予高脂肪和高热量膳食的依鲁替尼导致口腔清除率降低(从大约2,000升/小时到1000升/小时)，降低静脉注射清除率(从76升/小时降至62升/小时) )，与禁食状态相比，Cmax增加2至4倍，AUC增加2倍。高脂肪和高热量的膳食含有800至1,000卡路里的热量，约占脂肪总膳食热量的50%。
 

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