布加替尼对脑转移患者的治疗效果和安全性评估

　　 根据正在进行的研究结果，Brigatinib（布加替尼）在先前用克唑替尼治疗的脑转移和ALK阳性，非小细胞肺癌患者中具有显着的颅内反应和持久的PFS 。

　　“克唑替尼[Xalkori; Pfizer，EMD Serono]是第一个获得许可的ALK抑制剂，非常活跃，但由于中枢神经系统渗透不良，中枢神经系统有明显的责任。与克唑替尼相比，所有下一代ALK抑制剂药物已经开始显示CNS功效与其在大脑中的优越活性一致，“ 科罗拉多大学胸部肿瘤学主任D. Ross Camidge博士告诉HemOnc Today。“就我们应该如何捕获和呈现CNS数据而言，整个临床试验领域必须围绕这些事件发展。Brigatinib（布加替尼） [Alunbrig; Takeda Oncology，Ariad]是帮助解决这个问题的药物之一。

　　“在这里，通过两项布加替尼试验，我们可以看到可测量的中枢神经系统疾病中CNS反应率高，CNS控制时间延长，重要的是剂量对这些终点的影响，”Camidge补充说。

　　来自两项正在进行的临床试验，第1期/第2期研究和随机2期ALTA试验的结果显示，晚期ALK阳性NSCLC患者(包括有基线脑转移的患者)具有溴化抑制素活性。

　　在1期/ 2期试验中，brigatinib（布加替尼）在使用克唑替尼治疗的患者以及未接受过克唑替尼治疗的患者中均有活性。

　　在ALTA试验中，研究人员在每天一次90毫克的7天导入后，每天一次(n = 112)或180毫克口服布加替尼，每天一次(n = 110)随机分配患者口服布加替尼90毫克(n = 112)。结果显示，在180mg组中，90mg组的总体反应率为48%(95%CI，39-58)，53%(95%CI，43-62)。中位随访8个月后，双臂的中位反应持续时间为13.8个月。

　　根据ALTA试验的肿瘤反应率和反应持续时间，FDA 批准加速批准brigatinib（布加替尼）。FDA建议在前7天每天口服一次90毫克溴化噻嗪，然后每天口服一次增加剂量180毫克，如果耐受良好的话。

　　对于这项研究，Camidge及其同事报告了对ALK阳性NSCLC 患者和基线脑转移患者中brigatinib（布加替尼）的疗效和安全性进行探索性分析的结果。

　　在第1阶段/第2阶段研究的第1阶段，研究人员招募了患有白血病以外的晚期恶性肿瘤的患者。在第二阶段，研究人员招募了五组患者：ALK阳性的NSCLC对ALK抑制剂无效; 先前用克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC; 表皮生长因子受体(EGFR)T790M阳性NSCLC对一种先前的EGFR TKI具有抗性; 其他与brigatinib（布加替尼）靶向异常的癌症; 和ALK阳性的NSCLC具有活跃的，可测量的脑转移。

　　Camidge及其同事在该分析中纳入了三组患有ALK阳性NSCLC 的患者。

　　研究人员在第1阶段/第2阶段试验中每天口服90 mg至240 mg口服布比他尼。

　　ALTA患有脑转移的患者每天一次接受90 mg布加替尼(n = 80)或180 mg brigatinib，每日一次，接受90天(n = 73)7天导入。

　　在两个试验中，治疗持续到疾病进展，需要替代的全身治疗，无法忍受的毒性或同意戒断。在ALTA中，接受90mg布加替尼并且经历疾病进展的患者可以每天一次接受180mg。

　　最终分析纳入了50例在第1期/第2期研究中接受布加替尼治疗的基线脑转移患者 - 占79例ALK阳性NSCLC 患者的63%- 以及153例ALTA基线脑转移患者，占69%总共222例ALK阳性NSCLC 患者。

　　在1期/ 2期试验的患者中，对于脑转移至少10 mm的患者，确诊的颅内ORR为53%(95%CI，27-79)。

　　在ALTA患者中，确诊的颅内ORR在服用90 mg布加替尼的患者中为46%(95%CI，27-67)，在服用180 mg布加替尼的患者中为67%(95%CI，41-87)。

　　研究人员观察到子集之间的类似颅内ORR，没有先前的放射或放射后照射。

　　在基线中任何脑转移的应答者中，颅内反应的中位持续时间在第1阶段/第2阶段试验中为11.4个月，并且在任一给药组的ALTA试验中未达到。

　　在1期/ 2期试验中，任何基线脑转移患者的颅内PFS中位数为14.6个月(95%CI，12.7-36.8)。在ALTA试验中，颅内PFS为15.6个月(95%CI，9-18.3)，其中90 mg布加替尼和18.4个月(95%CI，未达到12.8)，180 mg布加替尼。

　　对于具有基线脑转移的ALK阳性NSCLC 患者中brigatinib（布加替尼）的全身功效，研究者评估的确认ORR在第1阶段/第2阶段试验中的患者中为74%(95%CI，59-86)，并且40%在ALTA试验中接受180 mg布依他替治疗的患者中，接受90 mg布利他替和59%(95%CI，47-70)的患者(95%CI，29-52)。

　　该研究的局限性包括缺乏系统收集的大脑图像，以及回顾性数据收集，这在其他ALK研究中很常见。

　　“我们不可避免地从回顾性地追踪数据转向前瞻性，更清晰地定义CNS中哪些是可测量的和不可测量的，包括记录先前辐射作为混淆因素的影响，并认识到对于某些药物，可能会升级即使在确定了一般剂量后，确定中枢神经系统剂量或时间表的剂量也可以在研究表上进行探讨，“卡米奇说。

　　他补充说：“我认为我们将会看到更多的重点放在中枢神经系统终点在CNS嗜性癌症的试验中 - 就像未来的肺癌一样。”

　　Brigatinib（布加替尼）在可测量的CNS病变中似乎具有可比较的颅内功效; 然而，由于纳入标准不同，回顾性选择这些不同试验的子集不能得出比较结论，斯坦福大学医学院的医学博士Jeffrey R. Zweig 和肿瘤学部助理教授Joel W. Neal博士在斯坦福大学医学院斯坦福癌症研究所，在一篇相关的社论中写道。

　　他们写道：“到目前为止，没有任何前瞻性数据可以比较各种第二代ALK抑制剂。”

　　在疾病进展之后，基于特异性抗性突变的鉴定，随后用布加替尼或另一种ALK TKI治疗可能是合理的。

　　“抗性机制是异质的，包括靶向激酶突变，如ALK扩增和ALK二级突变，以及通过激活旁路信号通路的靶独立机制，”Zweig和Neal写道。“虽然重复组织或血液活组织检查是一种不断发展的护理标准，并且可以根据最初的ALK融合变体预测抵抗力，但CNS疾病是重复活检的独特障碍。”

　　他们补充说，尽管过去几年ALK阳性NSCLC 患者出现了更多的治疗选择，但“对实现这种疾病的长期控制仍有新的乐观态度”。
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