布加替尼的部分研究概述

       肺癌是最致命的癌症之一。它与相关的高死亡率就占1 /5 的全球癌症死亡率。它的存活率和预后非常差，因为超过一半的诊断患者在诊断后一年内死亡。肺癌又分为两类; 小细胞肺癌(SLCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是最常见的一种肺癌，与上皮肺细胞产生增加有关，约占所有肺癌病例的85-90%，且患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的死亡率非常高。

　　最广泛认可的NSCLC亚型是肺腺癌，鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌(LCC）肺腺癌或腺癌是一种典型的显微镜型，其中组织细胞和亚原子结构和组分发生改变，伴有器官和通道发育以及体液值得注意的测量。它占所有肺癌的约40%，并且无论是吸烟者还是非吸烟者都被诊断出来。肺腺癌中的恶性细胞以比其他肺癌慢得多的速度生长和扩散，并且在筛查中具有更好的检测机会。

　　通常，鳞状细胞肺肿瘤发生在左支气管或右支气管中的一个，并且吸烟被认为是这种类型的主要危险因素。肿瘤区域监督表现，例如呼吸困难，胸部折磨和痰液中的血液。大约25-30%的肺癌病例被诊断为SCC。

　　大细胞癌(LCC)是未分化的威胁性肿瘤的异质聚集体，其不具有小细胞癌，腺体或鳞状分离的细胞学和组成元素。LCC从肺的中央上皮细胞开始并扩散到远处器官。许多研究表明，LCC与吸烟之间存在密切关联，占所有肺癌的约5-10%。

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)，也称为CD246，是胰岛素受体超家族的一部分，在正常发育和肿瘤发生中起重要作用。它是一种可以导致癌症的跨膜酪氨酸受体激酶- 通过形成组合基因NPM-ALK或通过增加真实DNA代码的复制或重复。60%的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是第2和第5染色体改变的结果。这种改变使得组合基因NPM-ALK，其包含ALK的一半部分(3'半末端)和NPM的一半，潜在致癌基因。这种融合或基因组合导致约75%的ALCL病例。除了NPM-ALK致癌基因外，一些报道还在 2-7%患有NSCLC腺癌的肺癌患者中发现了棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)-ALK 融合蛋白。因此，ALK重排或融合似乎是NSCLC中可行的治疗靶点。自2007年以来，寻找能够抑制极具吸引力的靶ALK的简单分子，以开发有效的抗癌剂。许多第一代和多代第二代ALK抑制剂开发并批准用于NSCLC治疗。然而，用克唑替尼治疗ALK重排的NSCLC患者，第一代酪氨酸激酶 ALK的口服抑制剂，主要是因为; (i)主要通过靶标修饰和治疗一至两年内的“旁路”信号获得对ALK抑制的抗性和(ii)由于其进入CNS的能力引起的严重毒性。一些第二代ALK抑制剂如ceritinibalectinib在临床试验中，克唑替尼显示出更好的治疗效果，但随后这些在临床环境中产生了耐药性。

　　已显示布加替尼具有有利的风险益处特征，并且是比可用的细胞毒性化学治疗剂更安全的药物。与其他FDA批准的相同病症的药物相比，它可以减少轻微的不良反应，通过改变剂量或提供良好的支持治疗可以轻松控制。

　　ARIAD Pharmaceuticals最终成功开发了一种新的药物实体，第二代ALK抑制剂，用于对抗肺癌。它 在人类中引起CD246(ALK)和跨膜蛋白 EGFR或HER-1(人表皮生长因子受体)的有效双重抑制。EGFR或HER-1和ALK的抑制对于治疗患者肺部的癌症是强制性的。Brigatinib 在2016年被美国食品和药物管理局视为治疗NSCLC的一种孤儿药。它可以与抗EGFR 单克隆抗体如西妥昔单抗或西妥昔单抗联合给药帕尼单抗有助于克服对osimertinib的耐药性。2017年4月28日，美国FDA批准加入布加替尼(Alunbrig片剂，武田制药有限公司，通过其完全声称的备份ARIAD Pharmaceuticals，Inc。)，以治疗因改变而患肺癌的患者。在ALK和EGFR安排以及已经对其他抑制剂有抗药性的患者中，布加替尼在第一周内以90mg片剂(OD)的剂量口服给药; 如果忍受，剂量可以口服增加到180毫克(OD)。

　　布加替尼由IUPAC代表，名称为5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯基)-2-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基]嘧啶-2,4-二胺Brigatinib被认为是一种神奇药物，因为它对所有其他ALK抑制剂如osimertinib，loratinib等无效的病例具有活性。具体而言，ALK空间排列的突变代表了大多数对其他ALK抑制剂具有抗性的病例。对所有临床前数据的调查显示，布丽他替对各种类型的生存能力和活性更高与其他已确定的抑制剂相比，在ALK中引起G1202R和L1196M突变的药剂。
 

　　brigatinib的安全性

　　布加替尼已被证明可成功治疗各种颅内转移性疾病。在阶段1/2试验中，注意到它在大多数具有可量化的脑疾病的受试者和一些具有不可量化的模式脑病的受试者中是有效的。为了检查brigatinib在非小细胞肺癌患者中的有效性，必须考虑brigatinib的毒性作用。brigatinib的安全性基于对79名患有肺癌的患者的研究。严重的肺部不良反应与间质性肺病或肺炎一致在3.7%的患者中发生了90 mg布利他替治疗，在90→180 mg组中发生了9.1%的患者。这些事件主要发生在治疗开始的七天内。相比于其它抑制剂如克唑替尼，例如肠的松弛的61%被降低到13%与布加替尼和其它不利影响，如呕吐，的液体积聚的不良影响的百分比均减少，阻塞也降低。
 

　　brigatinib的临床前数据

　　布加替尼的药物发现和化学特征

　　抑制ALK的分子的合成是困难的，因为它与作为胰岛素受体组成员的各种蛋白质的结构高度相似。后来，各种研究结果表明，有些分子可以抑制ALK，而不会影响胰岛素生长因子-1受体的选择性。这些研究导致发现了可以灭活ALK和胰岛素生长因子-1受体的溴替肝嘧啶。发现布加替尼的最小抑制浓度(MIC)值分别为0.6nmol / L. 为了测试动物的活性，将布立替尼口服给予患有肺癌的小鼠并且它在50-100mg / kg的剂量下显示出完全的抗肿瘤作用。该剂量也证明成功对抗大鼠肺癌而不损害对ALK的选择性。

　　布加替尼的结构不同于克唑替尼，因为它包含相比于克里唑替尼代替氨基-吡啶框架的双-苯胺基嘧啶部分。这为布加替尼提供了一个U形平台，因此它可以与ALK 的ATP附着位点结合。布加替尼的结构含有两个连接在苯环上的NH 2基团，它进一步连接在碳2和4上.OCH 3 基团和5号碳原子上的氯原子的存在也有助于与ALK的连通。布立替尼的另一个独特结构特征是它含有二甲基氧化膦(DMPO)部分，其连接在碳-4上存在的苯环的

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