布加替尼（Briganix）的说明书大全
1.药品名称
通用名称: 布加替尼，Briganix
剂型: 片剂
包装: 30 片
规格: 90 mg或180 mg
产品介绍:
布加替尼(Brigatinib，又译为：布吉他滨或布格替尼，研发代号：AP26113)是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。
布加替尼克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性，具有抗多种激酶(包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3)以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
临床研究结果证实，布加替尼联合抗EGFR抗体使用或可突破第三代靶向药奥希替尼(AZD9291)的耐药，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
布加替尼不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效，而且对C797S / T790M / del19三重突变细胞以及T790M / del19双突变细胞也有活性。因此，布加替尼很可能因为克服C797S突变耐药，而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”，用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的治疗。
对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者，服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答，艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部应答率高达67%，脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到18.4个月。
3.药物形式
薄膜包衣片剂（片剂）。
Alunbrig 30毫克薄膜包衣片
圆形，白色至灰白色薄膜包衣片，直径约7毫米，一面凹凸“U3”，另一面凹凸无光。
Alunbrig 90毫克薄膜包衣片
椭圆形，白色至灰白色薄膜包衣片，长约15毫米，一面凹凸“U7”，另一面凹凸无光。
Alunbrig 180毫克薄膜包衣片
椭圆形，白色至灰白色薄膜包衣片，长约19毫米，一面凹凸“U13”，另一面凹凸无光。
4.临床细节
4.1治疗适应症
Alunbrig被指出用于治疗先前用克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者的单一疗法。
4.2术语和管理方法
Alunbrig治疗应由具有抗癌药物使用经验的医生发起和监督。
在开始Alunbrig治疗之前，应该知道ALK阳性的NSCLC状态。经过验证的ALK检测对于ALK阳性NSCLC患者的选择是必需的（参见5.1节）。ALK阳性NSCLC的评估应由具有所用特定技术熟练程度的实验室进行。
剂量学
推荐的Alunbrig起始剂量为前7天每天一次90毫克，然后每天一次180毫克。
如果Alunbrig由于不良反应以外的原因而中断14天或更长时间，则应恢复治疗，每日90 mg，连续7天，然后再增加至先前耐受的剂量。
如果在服用剂量后错过剂量或发生呕吐，则不应给予额外剂量，并且应在预定时间服用下一剂量。
只要观察到临床益处，治疗应该继续。
剂量调整
基于个体安全性和耐受性，可能需要剂量中断和/或剂量减少。
Alunbrig剂量调整水平总结在表1中。
表1：推荐的Alunbrig剂量降低水平
如果患者不能耐受每日一次60毫克的剂量，应永久停用Alunbrig。
表2总结了Alunbrig用于治疗不良反应的剂量修改建议。
表2：推荐的Alunbrig剂量修改的不良反应
*根据国家癌症研究所不良事件常用术语标准评分。版本4.0（NCI CTCAE v4）。
特殊人群
老年患者
Alunbrig在65岁及以上患者中的安全性和有效性的有限数据表明，老年患者不需要调整剂量（见4.8节）。没有关于85岁以上患者的可用数据。
肝功能损害
轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）或中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者无需调整Alunbrig剂量。对于严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级），建议前7天每日一次减少60 mg，然后每日一次减少120 mg（参见第5.2节）。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全患者（估计肾小球滤过率（eGFR）≥30mL / min）无需调整Alunbrig剂量。对于严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min）的患者，建议前7天每天一次减少60 mg，然后每天一次减少90 mg（参见第5.2节）。应密切监测严重肾功能不全患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状，这些症状可能表明ILD /肺炎（如呼吸困难，咳嗽等），特别是在第一周（见4.4节）。
小儿人口
Alunbrig在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。没有数据可用。
给药方法
Alunbrig用于口服。应将片剂全部吞服并加水。Alunbrig可以带或不带食物。
葡萄柚或葡萄柚汁可能会增加brigatinib的血浆浓度，应该避免（见4.5节）。
4.3禁忌症
对活性物质或6.1节中列出的任何赋形剂过敏。
4.4特殊警告和使用注意事项
肺部不良反应
Alunbrig治疗的患者可出现严重的，危及生命的，致命的肺部不良反应，包括具有ILD /肺炎特征的肺部不良反应（见4.8节）。
在治疗的前7天内观察到大多数肺部不良反应。1-2级肺部不良反应因治疗中断或剂量改变而消退。最后一剂克唑替尼与第一剂Alunbrig之间的年龄增加和间隔较短（少于7天）与这些肺部不良反应的发生率增加独立相关。在开始用Alunbrig治疗时应考虑这些因素。有关ILD或药物性肺炎病史的患者被排除在关键性试验之外。
一些患者在接受Alunbrig治疗后出现肺炎。
应监测患者新的或恶化的呼吸道症状（例如，呼吸困难，咳嗽等），特别是在治疗的第一周。应及时调查任何呼吸道症状恶化的肺炎患者的证据。如果怀疑患有肺炎，应该禁止Alunbrig的剂量，并且患者评估其他症状原因（例如，肺栓塞，肿瘤进展和感染性肺炎）。剂量应相应修改（见4.2节）。
高血压
Alunbrig治疗的患者出现高血压（见4.8节）。
在使用Alunbrig治疗期间，应定期监测血压。高血压应根据标准指南进行治疗，以控制血压。如果无法避免同时使用已知会引起心动过缓的药品，则应更频繁地监测患者的心率。对于严重的高血压（≥3级），应停止Alunbrig直至高血压恢复到1级或基线。剂量应相应修改（见4.2节）。
心动过缓
Alunbrig治疗的患者出现心动过缓（见4.8节）。将Alunbrig与其他已知导致心动过缓的药物联合使用时应谨慎行事。应定期监测心率和血压。
如果出现症状性心动过缓，应禁止使用Alunbrig治疗，并应评估已知引起心动过缓的伴发药物。恢复后，应相应地修改剂量（见4.2节）。如果出现危及生命的心动过缓，如果未发现任何伴随的伴随药物或复发，应停止使用Alunbrig治疗（见4.2节）。
视觉障碍
用Alunbrig治疗的患者出现视觉障碍不良反应（见4.8节）。应建议患者报告任何视觉症状。对于新的或恶化的严重视觉症状，应考虑眼科评估和剂量减少（见4.2节）。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
用Alunbrig治疗的患者发生CPK升高（见4.8节）。应建议患者报告任何原因不明的肌肉疼痛，压痛或虚弱。在Alunbrig治疗期间应定期监测CPK水平。根据CPK升高的严重程度，应禁止使用Alunbrig治疗，并相应地修改剂量（见4.2节）。
胰酶升高
用Alunbrig治疗的患者出现淀粉酶和脂肪酶升高（见4.8节）。在使用Alunbrig治疗期间，应定期监测脂肪酶和淀粉酶。根据实验室异常的严重程度，应禁止使用Alunbrig治疗，并相应地修改剂量（见4.2节）。
肝毒性
用Alunbrig治疗的患者发生肝酶（天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶）和胆红素升高（见4.8节）。应在Alunbrig开始前评估肝功能，包括AST，ALT和总胆红素，然后在治疗的前3个月内每2周评估一次。此后，应定期进行监测。根据实验室异常的严重程度，应停止治疗，并相应地修改剂量（见4.2节）。
高血糖
用Alunbrig治疗的患者发生血清葡萄糖升高。应在Alunbrig开始前评估空腹血糖，然后定期监测。应根据需要启动或优化抗高血糖治疗。如果通过最佳医疗管理无法实现足够的高血糖控制，应该暂停Alunbrig，直到达到足够的高血糖控制; 一旦恢复，可以考虑减少表1中所述的剂量，或者可以永久地停止Alunbrig。
药物相互作用
应避免同时使用Alunbrig和强CYP3A抑制剂。如果无法避免同时使用强CYP3A抑制剂，Alunbrig的剂量应从180 mg减少到90 mg，或从90 mg减少到60 mg。在停止使用强CYP3A抑制剂后，Alunbrig应以强CYP3A抑制剂开始前耐受的剂量恢复。
应避免同时使用Alunbrig与强和中等CYP3A诱导剂（见4.5节）。
生育能力
应建议有生育能力的妇女在Alunbrig治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最后一次给药后至少4个月。应建议患有生育潜力的女性伴侣的男性在治疗期间使用有效避孕药，并在最后一剂Alunbrig后至少3个月使用（见4.6节）。
乳糖
Alunbrig含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐症，乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。
4.5与其他药品和其他形式的相互作用的相互作用
可能会增加西格替尼血药浓度的药物
CYP3A抑制剂
体外研究表明，brigatinib是CYP3A4 / 5的底物。在健康受试者中，共同施用多次200mg每日两次剂量的伊曲康唑（一种强CYP3A抑制剂），单次90mg溴替卡尼剂量使brigatinib C max增加21％，AUC 0-INF增加101％（2倍）和AUC 0-120相对于单独施用的90mg布立替尼剂量，减少82％（<2倍）。同时使用强效CYP3A抑制剂与Alunbrig，包括但不限于某些抗病毒药物（如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦），大环内酯类抗生素（如克拉霉素，泰利霉素，troleandomycin），抗真菌药（如酮康唑，伏立康唑），应避免使用mibefradil和奈法唑酮。如果无法避免同时使用强CYP3A抑制剂，Alunbrig的剂量应减少约50％（即从180mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。在停止使用强CYP3A抑制剂后，Alunbrig应以强CYP3A抑制剂开始前耐受的剂量恢复。
基于基于生理学的药代动力学模型的模拟，中度CYP3A抑制剂（例如地尔硫卓和维拉帕米）可使布尼替尼的AUC增加约40％。Alunbrig与中度CYP3A抑制剂联合使用无需调整剂量。当Alunbrig与中度CYP3A抑制剂共同给药时，应密切监测患者。
葡萄柚或葡萄柚汁也可能会增加溴替卡西的血浆浓度，应该避免（见4.2节）。
CYP2C8抑制剂
体外研究表明，brigatinib是CYP2C8的底物。在健康受试者中，共同施用多次600mg每日两次剂量的吉非贝齐（一种强CYP2C8抑制剂），单次90mg溴替卡尼剂量使brigatinib C max减少41％，AUC 0-INF减少12％，AUC 0-120减少15 ％相对于单独施用的90mg布立替尼剂量，％。吉非罗齐对布丽他尼药代动力学的影响在临床上没有意义，并且布里西替尼暴露减少的潜在机制尚不清楚。在与强CYP2C8抑制剂共同给药期间不需要调整剂量。
P-gp和BCRP抑制剂
Brigatinib是P-糖蛋白（P-gp）的和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物在体外。鉴于brigatinib具有高溶解度和高渗透性，预期P-gp和BCRP的抑制不会导致brigatinib全身暴露的临床意义变化。在与P-gp和BCRP抑制剂共同给药期间，Alunbrig无需调整剂量。
可能降低勃格替尼血药浓度的药物
CYP3A诱导剂
在健康受试者中，共同施用多次600mg每日剂量的利福平，一种强效CYP3A诱导剂，单次180mg布利他替剂量使brigatinib C max降低60％，AUC 0-INF降低80％（5倍），AUC 0相对于单独施用的180mg布立替尼剂量，-120至80％（5倍）。应避免同时使用强效CYP3A诱导剂与Alunbrig，包括但不限于利福平，卡马西平，苯妥英，利福布汀，苯巴比妥和圣约翰草。
基于基于生理学的药代动力学模型的模拟，中等CYP3A诱导剂可使布尼替尼的AUC降低约50％。应避免同时使用中度CYP3A诱导剂与Alunbrig，包括但不限于依法韦仑，莫达非尼，波生坦，依曲韦林和萘夫西林。
布利沙替可能改变血浆浓度的药剂
CYP3A底物
肝细胞的体外研究表明，brigatinib是CYP3A4的诱导剂。尚未进行与CYP3A敏感底物的临床药物 - 药物相互作用研究。Brigatinib可降低主要由CYP3A代谢的共同施用药物的血浆水平。因此，应避免Alunbrig与具有狭窄治疗指数的CYP3A底物（例如阿芬太尼，芬太尼，奎尼丁，环孢菌素，西罗莫司，他克莫司）共同给药，因为它们的有效性可能会降低。
Alunbrig还可以通过负责诱导CYP3A的相同机制（例如，孕烷X受体激活）诱导其他酶和转运蛋白（例如，CYP2C，P-gp）。
转运蛋白底物
布立替尼与P-gp（例如地高辛，达比加群，秋水仙碱，普伐他汀），BCRP（例如甲氨蝶呤，罗苏伐他汀，柳氮磺胺吡啶），有机阳离子转运蛋白1（OCT1），多药和毒素挤出蛋白1（MATE1）的底物共同给药和2K（MATE2K）可能会增加他们的血浆浓度。当Alunbrig与这些具有狭窄治疗指数的转运蛋白（例如地高辛，达比加群，甲氨蝶呤）的底物共同施用时，应密切监测患者。
4.6生育，怀孕和哺乳期
有生育潜力的妇女/男性和女性的避孕
应建议接受Alunbrig治疗的育龄妇女不要怀孕，应建议接受Alunbrig治疗的男性在治疗期间不要生孩子。应建议有生殖潜力的妇女在Alunbrig治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最后一次给药后至少4个月。应建议男性患有生殖潜能的女性伴侣在治疗期间使用有效避孕药，并在最后一剂Alunbrig后至少3个月使用。
怀孕
Alunbrig在给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。对动物的研究表明存在生殖毒性（见5.3节）。没有关于Alunbrig在孕妇中使用的临床数据。除非母亲的临床状况需要治疗，否则不应在怀孕期间使用Alunbrig。如果在怀孕期间使用Alunbrig，或者如果患者在服用该药品时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
哺乳
尚不清楚Alunbrig是否在人乳中排泄。现有数据不能排除人乳中潜在的排泄。在使用Alunbrig治疗期间应停止母乳喂养。
生育能力
没有关于Alunbrig对生育能力影响的人类数据。根据对雄性动物的重复剂量毒性研究，Alunbrig可能导致雄性动物的生育能力下降（见5.3节）。这些发现与人类生育能力的临床相关性尚不清楚。
4.7对驾驶和使用机器的能力的影响
Alunbrig对驾驶和使用机器的能力影响很小。但是，驾驶或操作机器时应小心谨慎，因为患者在服用Alunbrig时可能会出现视力障碍，头晕或疲劳。
4.8不良影响
安全概况摘要
本节描述的不良反应来自两项临床试验：
研究201（ALTA）：一项随机，开放标签，多中心试验，用Alunbrig（N = 219）和ALK + NSCLC治疗的患者先前在克唑替尼治疗。患者以1：1的比例随机分组接受Alunbrig 90 mg，每日一次（90 mg方案）或180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg（180 mg方案）。
研究101：晚期恶性肿瘤患者的开放标签多中心1/2剂量递增/扩增试验。
Alunbrig治疗患者在推荐给药方案中报告的最常见不良反应（≥25％）为AST，高血糖，高胰岛素血症，贫血，CPK升高，恶心，脂肪酶增加，淋巴细胞计数减少，ALT增加，腹泻，淀粉酶增加。 ，疲劳，咳嗽，头痛，碱性磷酸酶增加，低磷血症，APTT升高，皮疹，呕吐，呼吸困难，高血压，白细胞计数减少，肌痛和周围神经病变。
在推荐给药方案中，Alunbrig治疗的患者中报告的最常见的严重不良反应（≥2％）不是与肿瘤进展相关的事件，而是肺炎，肺炎和呼吸困难。
列表中的不良反应
ALTA和研究101中报告的推荐给药方案中的不良反应列于表3中，并按系统器官类别，首选术语和频率列出。频率类别非常常见（≥1/ 10），常见（≥1/ 100到<1/10）且不常见（≥1/ 1,000到<1/100）。在每个频率分组中，按频率顺序呈现不期望的效果。
表3：在ALTA和研究101中使用Alunbrig治疗的患者中报告的不良反应（根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版）
所选不良反应的描述
肺部不良反应
在ALTA中，6.4％的患者在治疗早期（9天内，中位发病：2天）出现任何等级的肺部不良反应，包括ILD /肺炎，肺炎和呼吸困难。2.7％的患者有3-4级肺部不良反应，1名患者（0.5％）患有致命性肺炎。在1-2级肺部不良反应后，用Alunbrig治疗中断然后重新开始或剂量减少。在患者（N = 137）（研究101）的剂量递增研究中也发生了早期肺部不良反应，包括三个致命病例（缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺炎）。
此外，2.3％的ALTA患者在治疗后出现肺炎，2例患者患有3级肺炎（见4.2和4.4节）。
老年
在ALTA中，13.5％≥65岁的患者出现早期肺部不良反应，而<65岁的患者为4.2％。
高血压
在ALTA中，28％接受Alunbrig治疗的患者在180 mg治疗方案中有高血压，其中10％患有3级高血压。在180mg方案中，高血压剂量减少0.9％。所有患者的平均收缩压和舒张压随着时间的推移而增加（见4.2和4.4节）。
心动过缓
在ALTA中，在180mg方案中用Alunbrig治疗的患者中有4.5％报告了心动过缓。
在180mg方案中，8.2％的患者报告心率低于50次/分钟（bpm）。（见4.2和4.4节）。
视觉障碍
在ALTA中，18％接受Alunbrig治疗的患者在180 mg方案中报告了视力障碍不良反应。其中，报告了三种3级不良反应（2.7％），包括黄斑水肿和白内障。
在180mg方案中，两名患者（1.8％）发生视力障碍的剂量减少（见4.2和4.4节）。
周围神经病变
在ALTA中，在180mg方案治疗的患者中报告了27.3％的周围神经病变不良反应。30％的患者有解决所有周围神经病变的不良反应。周围神经病变不良反应的中位持续时间为4.5个月，最长持续时间为28.7个月。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
在ALTA中，在使用Alunbrig治疗的180mg方案中，50％的患者报告了CPK升高。CPK 3-4级升高的发生率为13.6％。CPK升高的中位发病时间为27天。
在180mg方案中，6.4％患者发生CPK升高的剂量减少（见4.2和4.4节）。
胰酶升高
在ALTA中，在Alunbrig治疗的患者中，分别在180mg方案中，报告了淀粉酶和脂肪酶升高的43％和50％。对于3级和4级的升高，淀粉酶和脂肪酶的发生率分别为8.2％和10％。淀粉酶升高和脂肪酶升高的中位发病时间分别为17天和29天。
在180mg方案中，脂肪酶和淀粉酶升高的剂量减少分别发生在1.8％和0.9％的患者中（见4.2和4.4节）。
肝酶升高
在ALTA中，在Alunbrig治疗的患者中，分别在180mg方案中报告了ALT和AST升高的46％和65％。对于3级和4级的升高，ALT和AST的发生率分别为5.5％和3.6％。
没有患者因ALT或AST升高而剂量减少。
高血糖
在ALTA中，69％的患者出现高血糖症。7.3％的患者发生3级高血糖。
没有患者因高血糖症而减少剂量。
报告疑似不良反应
在授权药品后报告可疑的不良反应很重要。它允许持续监测药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄卡计划报告任何可疑的不良反应。网站：www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索MHRA Yellow Card。
4.9过量
Alunbrig没有针对过量服用的特效解毒剂。如果服用过量，请监测患者的不良反应（参见第4.8节）并提供适当的支持治疗。
5.药理特性
5.1药效学特性
药物治疗组：抗肿瘤药，蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01XE43
行动机制
Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK，c-ros癌基因1（ROS1）和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）。在体外和体内测定中， Brigatinib抑制ALK的自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化。
Brigatinib抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，并证明了小鼠中EML4-ALK阳性NSCLC异种移植物生长的剂量依赖性抑制。Brigatinib抑制表达与ALK抑制剂（包括G1202R和L1196M）抗性相关的EML4-ALK突变形式的细胞的体外和体内生存力。
心脏电生理学
在研究101中，在123名患有晚期恶性肿瘤的患者中评估了Alunbrig的QT间期延长潜力，其中每天一次服用30mg至240mg的西格替尼剂量。最大平均QTcF（通过Fridericia方法校正的QT）从基线变化小于10毫秒。暴露-QT分析表明没有浓度依赖性QTc间期延长。
临床疗效和安全性
ALTA
Alunbrig的安全性和有效性在随机（1：1），开放标签，多中心试验（ALTA）中评估了222例患有局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC且在克唑替尼上进展的成人患者。资格标准允许基于经验证的测试，0-2的ECOG表现状态和之前的化学疗法对具有记录的ALK重排的患者进行登记。此外，包括中枢神经系统（CNS）转移的患者，只要他们神经系统稳定并且不需要增加剂量的皮质类固醇。排除有肺间质疾病或药物相关性肺炎病史的患者。
患者以1：1的比例随机分组接受Alunbrig 90 mg每日一次（90 mg方案，N = 112）或180 mg每日一次，7天导入90 mg每日一次（180 mg方案，N = 110）。中位随访时间为22.9个月。通过脑转移（存在，不存在）和对克唑替尼治疗的最佳先前反应（完全或部分反应，任何其他反应/未知）对随机化进行分层。
主要结果指标是根据研究者评估的实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）确认的客观反应率（ORR）。其他结果指标包括由独立审查委员会（IRC）评估的确认ORR; 时间回应; 无进展生存期（PFS）; 响应持续时间（DOR）; 总体生存; 由IRC评估的颅内ORR和颅内DOR。
ALTA的基线人口统计学和疾病特征是中位年龄54岁（范围18至82; 23％65及以上），67％白人和31％亚洲人，57％女性，36％ECOG PS 0和57％ECOG PS 1， 7％ECOG PS2,60％从不吸烟，35％吸烟者，5％吸烟者，98％IV期，97％腺癌，74％化疗前。最常见的胸外转移部位包括69％的脑（其中62％曾接受过脑部放射），39％的骨骼和26％的肝脏。
ALTA分析的功效结果总结在表4中，研究者评估的PFS的Kaplan-Meier（KM）曲线显示在图1中。
表4：ALTA（ITT人群）的疗效结果
CI =置信区间; NE =不可估计; NA =不适用
*每日一次90毫克
† 180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg
‡研究者评估ORR的置信区间为97.5％，IRC评估ORR为95％
图1： 研究者评估的系统无进展生存率：治疗组（ALTA）的ITT人群
缩写：ITT =意向治疗
注意：无进展生存期定义为从开始治疗到疾病进展首次明显或死亡的时间，以先到者为准。
*每日一次90毫克
† 180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg
表5总结了在基线时可测量的脑转移（最长直径≥10mm）的ALTA患者的颅内ORR和颅内反应持续时间的IRC评估。
表5：ALTA中基线可测量的脑转移患者的颅内功效
％CI =置信区间; NE =不可估计
*每日一次90毫克
† 180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg
‡事件包括颅内疾病进展（新病变，颅内靶病变直径增长≥最低20％，或颅内非靶病变的明确进展）或死亡。
在基线时有任何脑转移的患者中，90 mg组（N = 81）的颅内疾病控制率为77.8％（95％CI 67.2-86.3），180 mg组为85.1％（95％CI 75-92.3） （N = 74）。
研究101
在一项单独的剂量发现研究中，25例ALG阳性NSCLC患者在克唑替尼上进展，每天一次给予Alunbrig 180 mg，每日一次，每次90 mg，7天导入。其中，19名患者接受了研究者评估确认的客观反应（76％; 95％CI：55,91），19名受访者的KM估计中位反应持续时间为26.1个月（95％CI：7.9,26.1）。KM中位PFS为16.3个月（95％CI：9.2，NE），12个月总生存概率为84.0％（95％CI：62.8,93.7）。
小儿人口
欧洲药品管理局已放弃在Alunbrig的所有子集中提交肺癌（小细胞和非小细胞癌）儿科人群的研究结果的义务（有关儿科使用的信息见4.2节）。
5.2药代动力学特性
吸收
在研究101中，在患者中施用单次口服剂量的布尼替尼（30-240mg）后，达到峰值浓度的中值时间（T max）为给药后1-4小时。在单剂量和稳态后，全身暴露剂量在60-240mg每日一次的剂量范围内成比例。在重复给药时观察到适度的积累（几何平均积累比：1.9至2.4）。Brigatinib剂量为90 mg和180 mg，每日一次的几何平均稳态C max分别为552和1,452 ng / mL，相应的AUC 0-分别
为8,165和20,276 h∙ng / mL。Brigatinib是转运蛋白P-gp和BCRP的底物。
在健康受试者中，与过夜禁食相比，高脂肪膳食使布依他替C max降低了13％，对AUC没有影响。Brigatinib可以在有或没有食物的情况下给药。
分配
Brigatinib与人血浆蛋白中度结合（91％），结合不依赖于浓度。血液与血浆的浓度比为0.69。在给予西格替尼180 mg每日一次的患者中，brigatinib在稳态下的几何平均表观分布容积（V z / F）为153 L，表明中度分布到组织中。
生物转化
体外研究表明，brigatinib主要由CYP2C8和CYP3A4代谢，并且在较小程度上由CYP3A5代谢。
口服给予健康受试者单次180mg剂量的[ 14 C]溴化抑制素后，N-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢清除途径。在尿液和粪便合并中，放射性剂量的48％，27％和9.1％分别作为未改变的溴替他尼，N-去甲基溴替比尼（AP26123）和溴化抑制素半胱氨酸缀合物排泄。未改变的brigatinib是主要的循环放射性成分（92％）和AP26123（3.5％），也是体外观察到的主要代谢物。在患者中，在稳定状态下，AP26123的血浆AUC <brigatinib暴露的<10％。在体外激酶和细胞测定中，代谢物AP26123抑制ALK的效力比布尼替尼低约3倍。
消除
在每日一次给予西格替尼180 mg的患者中，布利那尼在稳态下的几何平均表观口腔清除率（CL / F）为13 L / h，中位血浆消除半衰期为24 h。
brigatinib的主要排泄途径是粪便。在给予单次180mg口服剂量的[ 14 C]溴替卡尼的6名健康男性受试者中，65％的施用剂量在粪便中回收，并且25％的施用剂量在尿液中回收。未改变的brigatinib分别占粪便和尿液总放射性的41％和86％，其余为代谢物。
特定人群
肝功能损害
Brigatinib的药代动力学特征在健康肝功能正常的患者（N = 9）和轻度肝功能损害患者（Child-Pugh A级，N = 6），中度肝功能损害（Child-Pugh B级，N = 6） ），或严重肝功能损害（Child-Pugh C级，N = 6）。brigatinib的药代动力学在具有正常肝功能的健康受试者和具有轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B类）肝损伤的患者之间是相似的。与具有正常肝功能的健康受试者相比，严重肝受损（Child-Pugh C级）患者的未结合AUC 0-INF高37％（参见第4.2节）。
肾功能不全
根据群体药代动力学分析结果，brigatinib在肾功能正常的患者和轻度或中度肾功能不全（eGFR≥30mL / min）患者中的药代动力学相似。在药代动力学研究中，与肾功能正常的患者相比，未结合的AUC 0-INF在严重肾功能不全患者（eGFR <30 mL / min，N = 6）中高出94％（eGFR≥90mL / min，N = 8）（见4.2节）。
种族和性别
群体药代动力学分析显示种族和性别对溴替卡尼的药代动力学没有影响。
年龄，体重和白蛋白浓度
群体药代动力学分析显示体重，年龄和白蛋白浓度对溴替卡尼的药代动力学没有临床相关影响。
5.3临床前安全性数据
使用brigatinib进行的安全性药理学研究发现了肺部效应的可能性（呼吸速率改变;人类C max的 1-2倍），心血管效应（心率和血压改变;人类C max的 0.5倍）和肾脏影响（肾脏减少）功能;在人类C max的 1-2.5倍，但没有表明任何QT延长或神经功能影响的可能性。
在与临床暴露水平相似的暴露水平下，与临床使用可能相关的动物中观察到的不良反应如下：胃肠系统，骨髓，眼睛，睾丸，肝脏，肾脏，骨骼和心脏。在非剂量恢复期间，这些影响通常是可逆的; 然而，由于缺乏恢复，对眼睛和睾丸的影响是明显的例外。
在重复剂量毒性研究中，在人类AUC的≥0.2倍的猴子中观察到肺部变化（泡沫状肺泡巨噬细胞）; 然而，这些是最小的并且与在幼稚猴中作为背景发现报道的那些相似，并且在这些猴子中没有呼吸窘迫的临床证据。
尚未用溴替卡尼进行致癌性研究。
Brigatinib 在细菌回复突变（Ames）
通用名称: 布加替尼，Briganix
剂型: 片剂
包装: 30 片
规格: 90 mg或180 mg
产品介绍:
布加替尼(Brigatinib，又译为：布吉他滨或布格替尼，研发代号：AP26113)是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。
布加替尼克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性，具有抗多种激酶(包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3)以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
临床研究结果证实，布加替尼联合抗EGFR抗体使用或可突破第三代靶向药奥希替尼(AZD9291)的耐药，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
布加替尼不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效，而且对C797S / T790M / del19三重突变细胞以及T790M / del19双突变细胞也有活性。因此，布加替尼很可能因为克服C797S突变耐药，而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”，用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的治疗。
对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者，服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答，艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部应答率高达67%，脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到18.4个月。
3.药物形式
薄膜包衣片剂（片剂）。
Alunbrig 30毫克薄膜包衣片
圆形，白色至灰白色薄膜包衣片，直径约7毫米，一面凹凸“U3”，另一面凹凸无光。
Alunbrig 90毫克薄膜包衣片
椭圆形，白色至灰白色薄膜包衣片，长约15毫米，一面凹凸“U7”，另一面凹凸无光。
Alunbrig 180毫克薄膜包衣片
椭圆形，白色至灰白色薄膜包衣片，长约19毫米，一面凹凸“U13”，另一面凹凸无光。
4.临床细节
4.1治疗适应症
Alunbrig被指出用于治疗先前用克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者的单一疗法。
4.2术语和管理方法
Alunbrig治疗应由具有抗癌药物使用经验的医生发起和监督。
在开始Alunbrig治疗之前，应该知道ALK阳性的NSCLC状态。经过验证的ALK检测对于ALK阳性NSCLC患者的选择是必需的（参见5.1节）。ALK阳性NSCLC的评估应由具有所用特定技术熟练程度的实验室进行。
剂量学
推荐的Alunbrig起始剂量为前7天每天一次90毫克，然后每天一次180毫克。
如果Alunbrig由于不良反应以外的原因而中断14天或更长时间，则应恢复治疗，每日90 mg，连续7天，然后再增加至先前耐受的剂量。
如果在服用剂量后错过剂量或发生呕吐，则不应给予额外剂量，并且应在预定时间服用下一剂量。
只要观察到临床益处，治疗应该继续。
剂量调整
基于个体安全性和耐受性，可能需要剂量中断和/或剂量减少。
Alunbrig剂量调整水平总结在表1中。
表1：推荐的Alunbrig剂量降低水平
| 剂量 | 剂量减少水平 | ||
| 第一 | 第二 | 第三 | |
| 每日一次90毫克 （前7天） | 每日一次减少至60毫克 | 永久停止 | 不适用 |
| 每日一次180毫克 | 每日一次减少至120毫克 | 每日一次减少至90毫克 | 每日一次减少至60毫克 |
表2总结了Alunbrig用于治疗不良反应的剂量修改建议。
表2：推荐的Alunbrig剂量修改的不良反应
| 不良反应 | 严重程度 * | 剂量修改 |
| 间质性肺病（ILD）/肺炎 | 1级 | •如果在治疗的前7天内发生事件，应停止Alunbrig直至恢复至基线，然后以相同的剂量水平恢复，并且不会每天一次升级至180 mg。 •如果在治疗的前7天后出现ILD /肺炎，应停用Alunbrig直至恢复至基线，然后以相同的剂量水平恢复。 •如果再次出现ILD /肺炎，应永久停用Alunbrig。 |
| 2年级 | •如果在治疗的前7天内发生ILD /肺炎，应停用Alunbrig直至恢复到基线，然后按表1所述恢复到下一个较低剂量水平，并且不会每天升级至180 mg。 •如果在治疗的前7天后发生ILD /肺炎，应暂停Alunbrig直至恢复到基线。如表1所述，Alunbrig应在下一个较低剂量水平恢复。 •如果再次出现ILD /肺炎，应永久停用Alunbrig。 | |
| 3年级或4年级 | •Alunbrig应永久停产。 | |
| 高血压 | 3级高血压（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg，医学干预表明，超过一种抗高血压药物，或比以前使用的强化治疗指示） | •应保留Alunbrig直至高血压恢复至≤1级（SBP <140 mmHg且DBP <90 mmHg），然后以相同剂量恢复。 •如果3级高血压复发，应停止使用Alunbrig，直至高血压恢复至≤1级，然后按表1恢复到下一个较低剂量水平或永久停用 |
| 4级高血压（危及生命的后果，指示紧急干预） | •应保留Alunbrig直至高血压恢复至≤1级（SBP <140 mmHg且DBP <90 mmHg），然后按表1恢复到下一个较低剂量水平或永久停用。 •如果4级高血压复发，Alunbrig应永久停用。 | |
| 心动过缓（HR低于60 bpm） | 症状性心动过缓 | •应避免Alunbrig直至恢复无症状性心动过缓或静息心率为60 bpm或以上。 •如果发现已知会引起心动过缓的伴随药物，并停止使用，或调整其剂量，Alunbrig应在恢复无症状性心动过缓或静息心率为60 bpm或以上时恢复相同剂量。 •如果没有发现已知引起心动过缓的伴随药物，或者如果没有停止或剂量改变同时使用的药物，Alunbrig应恢复到无症状的心动过缓或静息心率，恢复到表1中的下一个较低剂量水平。 60 bpm或以上。 |
| 心动过缓伴有危及生命的后果，紧急干预表明 | •如果确定并停止供应伴随药物，或调整其剂量，Alunbrig应恢复至无症状心动过缓或静息心率为60 bpm或以上，并按照表1中的下一个较低剂量水平恢复，并经常监测如临床指示。 •如果没有发现伴随的伴随药品，应永久停用Alunbrig。 •如果再次发生，Alunbrig应永久停用。 | |
| CPK升高 | CPK三级升高（> 5.0×ULN） | •应避免使用Alunbrig直至恢复至≤1级（≤2.5×ULN）或基线，然后以相同剂量恢复。 •如果CPK的3级升高再次出现，应停止Alunbrig直至恢复至≤1级（≤2.5×ULN）或基线，然后按表1的下一个较低剂量水平恢复。 |
| CPK 4级升高（> 10.0×ULN） | •Alunbrig应保留至恢复至≤1级（≤2.5×ULN）或基线，然后按表1恢复到下一个较低剂量水平。 | |
| 脂肪酶或淀粉酶的升高 | 脂肪酶或淀粉酶3级升高（> 2.0×ULN） | •应避免Alunbrig直至恢复至≤1（≤1.5×ULN）或基线，然后以相同剂量恢复。 •如果脂肪酶或淀粉酶的3级升高再次发生，应停止Alunbrig直至恢复至≤1级（≤1.5×ULN）或基线，然后按表1的下一个较低剂量水平恢复。 |
| 脂肪酶或淀粉酶的4级升高（> 5.0 x ULN） | •应保留Alunbrig直至恢复至≤1级（≤1.5×ULN），然后按表1恢复到下一个较低剂量水平。 | |
| 肝毒性 | 级≥ 3高程或者丙氨酸转氨酶（ALT）或天门冬氨酸转氨酶（AST）与胆红素（> 5.0×ULN）≤2×ULN | •应保留Alunbrig直至恢复至基线或小于或等于3×ULN，然后按表1的下一个较低剂量恢复。 |
| 在没有胆汁淤积或溶血的情况下，ALT或AST升高≥2级（> 3×ULN），并发胆红素总升高> 2×ULN | •Alunbrig应永久停产。 | |
| 高血糖 | 对于3级（大于250 mg / dL或13.9 mmol / L）或更高 | •如果通过最佳医疗管理无法实现足够的高血糖控制，Alunbrig应予以扣留，直至达到足够的高血糖控制。恢复后，Alunbrig可以按照表1中的下一个较低剂量恢复或永久停用。 |
| 视觉障碍 | 2年级或3年级 | •Alunbrig应该被扣留，直到恢复到1级或基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复。 |
| 4年级 | •Alunbrig应永久停产。 | |
| 其他不良反应 | 3年级 | •Alunbrig应该被扣留，直到恢复到基线，然后恢复到相同的剂量水平。 •如果3级事件再次出现，Alunbrig应被扣留，直至恢复到基线，然后按表1恢复到下一个较低剂量水平或永久停用。 |
| 4年级 | •Alunbrig应该被扣留，直到恢复到基线，然后按照表1在下一个较低剂量水平恢复。 •如果4级事件再次出现，应暂停Alunbrig直至恢复到基线，然后按表1恢复到下一个较低剂量水平或永久停用。 | |
| bpm =每分钟节拍; CPK =肌酸磷酸激酶; DBP =舒张压; HR =心率; SBP =收缩压; ULN =正常的上限 | ||
特殊人群
老年患者
Alunbrig在65岁及以上患者中的安全性和有效性的有限数据表明，老年患者不需要调整剂量（见4.8节）。没有关于85岁以上患者的可用数据。
肝功能损害
轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）或中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者无需调整Alunbrig剂量。对于严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级），建议前7天每日一次减少60 mg，然后每日一次减少120 mg（参见第5.2节）。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全患者（估计肾小球滤过率（eGFR）≥30mL / min）无需调整Alunbrig剂量。对于严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min）的患者，建议前7天每天一次减少60 mg，然后每天一次减少90 mg（参见第5.2节）。应密切监测严重肾功能不全患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状，这些症状可能表明ILD /肺炎（如呼吸困难，咳嗽等），特别是在第一周（见4.4节）。
小儿人口
Alunbrig在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。没有数据可用。
给药方法
Alunbrig用于口服。应将片剂全部吞服并加水。Alunbrig可以带或不带食物。
葡萄柚或葡萄柚汁可能会增加brigatinib的血浆浓度，应该避免（见4.5节）。
4.3禁忌症
对活性物质或6.1节中列出的任何赋形剂过敏。
4.4特殊警告和使用注意事项
肺部不良反应
Alunbrig治疗的患者可出现严重的，危及生命的，致命的肺部不良反应，包括具有ILD /肺炎特征的肺部不良反应（见4.8节）。
在治疗的前7天内观察到大多数肺部不良反应。1-2级肺部不良反应因治疗中断或剂量改变而消退。最后一剂克唑替尼与第一剂Alunbrig之间的年龄增加和间隔较短（少于7天）与这些肺部不良反应的发生率增加独立相关。在开始用Alunbrig治疗时应考虑这些因素。有关ILD或药物性肺炎病史的患者被排除在关键性试验之外。
一些患者在接受Alunbrig治疗后出现肺炎。
应监测患者新的或恶化的呼吸道症状（例如，呼吸困难，咳嗽等），特别是在治疗的第一周。应及时调查任何呼吸道症状恶化的肺炎患者的证据。如果怀疑患有肺炎，应该禁止Alunbrig的剂量，并且患者评估其他症状原因（例如，肺栓塞，肿瘤进展和感染性肺炎）。剂量应相应修改（见4.2节）。
高血压
Alunbrig治疗的患者出现高血压（见4.8节）。
在使用Alunbrig治疗期间，应定期监测血压。高血压应根据标准指南进行治疗，以控制血压。如果无法避免同时使用已知会引起心动过缓的药品，则应更频繁地监测患者的心率。对于严重的高血压（≥3级），应停止Alunbrig直至高血压恢复到1级或基线。剂量应相应修改（见4.2节）。
心动过缓
Alunbrig治疗的患者出现心动过缓（见4.8节）。将Alunbrig与其他已知导致心动过缓的药物联合使用时应谨慎行事。应定期监测心率和血压。
如果出现症状性心动过缓，应禁止使用Alunbrig治疗，并应评估已知引起心动过缓的伴发药物。恢复后，应相应地修改剂量（见4.2节）。如果出现危及生命的心动过缓，如果未发现任何伴随的伴随药物或复发，应停止使用Alunbrig治疗（见4.2节）。
视觉障碍
用Alunbrig治疗的患者出现视觉障碍不良反应（见4.8节）。应建议患者报告任何视觉症状。对于新的或恶化的严重视觉症状，应考虑眼科评估和剂量减少（见4.2节）。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
用Alunbrig治疗的患者发生CPK升高（见4.8节）。应建议患者报告任何原因不明的肌肉疼痛，压痛或虚弱。在Alunbrig治疗期间应定期监测CPK水平。根据CPK升高的严重程度，应禁止使用Alunbrig治疗，并相应地修改剂量（见4.2节）。
胰酶升高
用Alunbrig治疗的患者出现淀粉酶和脂肪酶升高（见4.8节）。在使用Alunbrig治疗期间，应定期监测脂肪酶和淀粉酶。根据实验室异常的严重程度，应禁止使用Alunbrig治疗，并相应地修改剂量（见4.2节）。
肝毒性
用Alunbrig治疗的患者发生肝酶（天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶）和胆红素升高（见4.8节）。应在Alunbrig开始前评估肝功能，包括AST，ALT和总胆红素，然后在治疗的前3个月内每2周评估一次。此后，应定期进行监测。根据实验室异常的严重程度，应停止治疗，并相应地修改剂量（见4.2节）。
高血糖
用Alunbrig治疗的患者发生血清葡萄糖升高。应在Alunbrig开始前评估空腹血糖，然后定期监测。应根据需要启动或优化抗高血糖治疗。如果通过最佳医疗管理无法实现足够的高血糖控制，应该暂停Alunbrig，直到达到足够的高血糖控制; 一旦恢复，可以考虑减少表1中所述的剂量，或者可以永久地停止Alunbrig。
药物相互作用
应避免同时使用Alunbrig和强CYP3A抑制剂。如果无法避免同时使用强CYP3A抑制剂，Alunbrig的剂量应从180 mg减少到90 mg，或从90 mg减少到60 mg。在停止使用强CYP3A抑制剂后，Alunbrig应以强CYP3A抑制剂开始前耐受的剂量恢复。
应避免同时使用Alunbrig与强和中等CYP3A诱导剂（见4.5节）。
生育能力
应建议有生育能力的妇女在Alunbrig治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最后一次给药后至少4个月。应建议患有生育潜力的女性伴侣的男性在治疗期间使用有效避孕药，并在最后一剂Alunbrig后至少3个月使用（见4.6节）。
乳糖
Alunbrig含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐症，乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。
4.5与其他药品和其他形式的相互作用的相互作用
可能会增加西格替尼血药浓度的药物
CYP3A抑制剂
体外研究表明，brigatinib是CYP3A4 / 5的底物。在健康受试者中，共同施用多次200mg每日两次剂量的伊曲康唑（一种强CYP3A抑制剂），单次90mg溴替卡尼剂量使brigatinib C max增加21％，AUC 0-INF增加101％（2倍）和AUC 0-120相对于单独施用的90mg布立替尼剂量，减少82％（<2倍）。同时使用强效CYP3A抑制剂与Alunbrig，包括但不限于某些抗病毒药物（如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦），大环内酯类抗生素（如克拉霉素，泰利霉素，troleandomycin），抗真菌药（如酮康唑，伏立康唑），应避免使用mibefradil和奈法唑酮。如果无法避免同时使用强CYP3A抑制剂，Alunbrig的剂量应减少约50％（即从180mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。在停止使用强CYP3A抑制剂后，Alunbrig应以强CYP3A抑制剂开始前耐受的剂量恢复。
基于基于生理学的药代动力学模型的模拟，中度CYP3A抑制剂（例如地尔硫卓和维拉帕米）可使布尼替尼的AUC增加约40％。Alunbrig与中度CYP3A抑制剂联合使用无需调整剂量。当Alunbrig与中度CYP3A抑制剂共同给药时，应密切监测患者。
葡萄柚或葡萄柚汁也可能会增加溴替卡西的血浆浓度，应该避免（见4.2节）。
CYP2C8抑制剂
体外研究表明，brigatinib是CYP2C8的底物。在健康受试者中，共同施用多次600mg每日两次剂量的吉非贝齐（一种强CYP2C8抑制剂），单次90mg溴替卡尼剂量使brigatinib C max减少41％，AUC 0-INF减少12％，AUC 0-120减少15 ％相对于单独施用的90mg布立替尼剂量，％。吉非罗齐对布丽他尼药代动力学的影响在临床上没有意义，并且布里西替尼暴露减少的潜在机制尚不清楚。在与强CYP2C8抑制剂共同给药期间不需要调整剂量。
P-gp和BCRP抑制剂
Brigatinib是P-糖蛋白（P-gp）的和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物在体外。鉴于brigatinib具有高溶解度和高渗透性，预期P-gp和BCRP的抑制不会导致brigatinib全身暴露的临床意义变化。在与P-gp和BCRP抑制剂共同给药期间，Alunbrig无需调整剂量。
可能降低勃格替尼血药浓度的药物
CYP3A诱导剂
在健康受试者中，共同施用多次600mg每日剂量的利福平，一种强效CYP3A诱导剂，单次180mg布利他替剂量使brigatinib C max降低60％，AUC 0-INF降低80％（5倍），AUC 0相对于单独施用的180mg布立替尼剂量，-120至80％（5倍）。应避免同时使用强效CYP3A诱导剂与Alunbrig，包括但不限于利福平，卡马西平，苯妥英，利福布汀，苯巴比妥和圣约翰草。
基于基于生理学的药代动力学模型的模拟，中等CYP3A诱导剂可使布尼替尼的AUC降低约50％。应避免同时使用中度CYP3A诱导剂与Alunbrig，包括但不限于依法韦仑，莫达非尼，波生坦，依曲韦林和萘夫西林。
布利沙替可能改变血浆浓度的药剂
CYP3A底物
肝细胞的体外研究表明，brigatinib是CYP3A4的诱导剂。尚未进行与CYP3A敏感底物的临床药物 - 药物相互作用研究。Brigatinib可降低主要由CYP3A代谢的共同施用药物的血浆水平。因此，应避免Alunbrig与具有狭窄治疗指数的CYP3A底物（例如阿芬太尼，芬太尼，奎尼丁，环孢菌素，西罗莫司，他克莫司）共同给药，因为它们的有效性可能会降低。
Alunbrig还可以通过负责诱导CYP3A的相同机制（例如，孕烷X受体激活）诱导其他酶和转运蛋白（例如，CYP2C，P-gp）。
转运蛋白底物
布立替尼与P-gp（例如地高辛，达比加群，秋水仙碱，普伐他汀），BCRP（例如甲氨蝶呤，罗苏伐他汀，柳氮磺胺吡啶），有机阳离子转运蛋白1（OCT1），多药和毒素挤出蛋白1（MATE1）的底物共同给药和2K（MATE2K）可能会增加他们的血浆浓度。当Alunbrig与这些具有狭窄治疗指数的转运蛋白（例如地高辛，达比加群，甲氨蝶呤）的底物共同施用时，应密切监测患者。
4.6生育，怀孕和哺乳期
有生育潜力的妇女/男性和女性的避孕
应建议接受Alunbrig治疗的育龄妇女不要怀孕，应建议接受Alunbrig治疗的男性在治疗期间不要生孩子。应建议有生殖潜力的妇女在Alunbrig治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最后一次给药后至少4个月。应建议男性患有生殖潜能的女性伴侣在治疗期间使用有效避孕药，并在最后一剂Alunbrig后至少3个月使用。
怀孕
Alunbrig在给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。对动物的研究表明存在生殖毒性（见5.3节）。没有关于Alunbrig在孕妇中使用的临床数据。除非母亲的临床状况需要治疗，否则不应在怀孕期间使用Alunbrig。如果在怀孕期间使用Alunbrig，或者如果患者在服用该药品时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
哺乳
尚不清楚Alunbrig是否在人乳中排泄。现有数据不能排除人乳中潜在的排泄。在使用Alunbrig治疗期间应停止母乳喂养。
生育能力
没有关于Alunbrig对生育能力影响的人类数据。根据对雄性动物的重复剂量毒性研究，Alunbrig可能导致雄性动物的生育能力下降（见5.3节）。这些发现与人类生育能力的临床相关性尚不清楚。
4.7对驾驶和使用机器的能力的影响
Alunbrig对驾驶和使用机器的能力影响很小。但是，驾驶或操作机器时应小心谨慎，因为患者在服用Alunbrig时可能会出现视力障碍，头晕或疲劳。
4.8不良影响
安全概况摘要
本节描述的不良反应来自两项临床试验：
研究201（ALTA）：一项随机，开放标签，多中心试验，用Alunbrig（N = 219）和ALK + NSCLC治疗的患者先前在克唑替尼治疗。患者以1：1的比例随机分组接受Alunbrig 90 mg，每日一次（90 mg方案）或180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg（180 mg方案）。
研究101：晚期恶性肿瘤患者的开放标签多中心1/2剂量递增/扩增试验。
Alunbrig治疗患者在推荐给药方案中报告的最常见不良反应（≥25％）为AST，高血糖，高胰岛素血症，贫血，CPK升高，恶心，脂肪酶增加，淋巴细胞计数减少，ALT增加，腹泻，淀粉酶增加。 ，疲劳，咳嗽，头痛，碱性磷酸酶增加，低磷血症，APTT升高，皮疹，呕吐，呼吸困难，高血压，白细胞计数减少，肌痛和周围神经病变。
在推荐给药方案中，Alunbrig治疗的患者中报告的最常见的严重不良反应（≥2％）不是与肿瘤进展相关的事件，而是肺炎，肺炎和呼吸困难。
列表中的不良反应
ALTA和研究101中报告的推荐给药方案中的不良反应列于表3中，并按系统器官类别，首选术语和频率列出。频率类别非常常见（≥1/ 10），常见（≥1/ 100到<1/10）且不常见（≥1/ 1,000到<1/100）。在每个频率分组中，按频率顺序呈现不期望的效果。
表3：在ALTA和研究101中使用Alunbrig治疗的患者中报告的不良反应（根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版）
| 系统器官类 | 频率类别 | 不良反应† 所有年级 | 不良反应 3-4级 |
| 感染和感染 | 很普通的 | 肺炎a 上呼吸道感染 | |
| 共同 | 肺炎a | ||
| 血液和淋巴系统紊乱 | 很普通的 | 贫血 淋巴细胞计数减少 APTT增加了 白细胞计数下降 中性粒细胞计数下降 减少血小板计数 | 淋巴细胞计数减少 |
| 共同 | APTT增加了 贫血 中性粒细胞计数下降 | ||
| 代谢和营养障碍 | 很普通的 | 高血糖 高胰岛素血症b 磷酸盐血症 食欲下降 低钾血症 低镁血症 低钠血症 高钙血症 | |
| 共同 | 磷酸盐血症 高血糖 低钠血症 低钾血症 食欲下降 | ||
| 精神疾病 | 很普通的 | 失眠 | |
| 神经系统疾病 | 很普通的 | 头痛c 周围神经病变d 头晕 | |
| 共同 | 记忆障碍 味觉障碍 | 周围神经病变d 头痛c | |
| 眼睛疾病 | 很普通的 | 视觉干扰e | |
| 共同 | 视觉干扰e | ||
| 心脏疾病 | 共同 | 心动过速˚F 心电图QT延长 心动过缓g ^ 心悸 | |
| 罕见 | 心电图QT延长 | ||
| 血管疾病 | 很普通的 | 高血压 | 高血压 |
| 呼吸道，胸腔和纵隔疾病 | 很普通的 | 咳嗽 Dyspnoea h | |
| 共同 | 肺炎我 | 肺炎我 Dyspnoea h | |
| 胃肠道疾病 | 很普通的 | 脂肪酶增加 恶心 腹泻j 淀粉酶增加 呕吐 便秘 腹痛k 口干 炎升 | 脂肪酶增加 |
| 共同 | 消化不良 胀气 | 淀粉酶增加 腹痛k | |
| 罕见 | 胰腺炎 | 恶心 消化不良 胰腺炎 | |
| 肝胆疾病 | 很普通的 | AST增加了 ALT增加了 碱性磷酸酶增加 | |
| 共同 | 血乳酸脱氢酶增加 胆红素血症 | ALT增加了 AST增加了 碱性磷酸酶增加 胆红素血症 | |
| 皮肤和皮下组织疾病 | 很普通的 | 皮疹m 瘙痒症 | |
| 共同 | 皮肤干燥 光敏反应 | 皮疹m 光敏反应 | |
| 罕见 | 皮肤干燥 | ||
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 很普通的 | 血液CPK增加 肌痛ñ 关节痛 肌肉骨骼胸痛 | 血液CPK增加 |
| 共同 | 四肢疼痛 肌肉骨骼僵硬 | 四肢疼痛 | |
| 罕见 | 肌痛ñ | ||
| 肾脏和泌尿系统疾病 | 很普通的 | 血肌酐增加 | |
| 一般疾病和给药部位条件 | 很普通的 | 疲劳o 水肿p 发热 | |
| 共同 | 痛 非心脏性胸痛 胸部不适 | 疲劳o | |
| 罕见 | 非心脏性胸痛 发热 | ||
| 调查 | 共同 | 体重下降 | |
| 罕见 | 体重下降 | ||
| a包括非典型肺炎，肺炎，肺炎抽吸，肺炎假单胞菌，下呼吸道感染，下呼吸道感染病毒，肺部感染 b等级不适用 c包括头痛，窦性头痛，头部不适，偏头痛，紧张性头痛 d包括感觉异常，外周感觉神经病，感觉异常，感觉过敏，感觉异常，神经痛，外周神经病，神经毒性，外周运动神经病，多发性神经病 e包括改变的视觉深度感知，视疲劳，白内障，色盲，复视，青光眼，眼压升高，黄斑水肿，畏光，视野，视网膜水肿，视力模糊，视力下降，视野缺损，视力障碍，玻璃体脱离，玻璃体漂浮物，黑朦fugax f包括窦性心动过速，心动过速 g包括心动过缓，窦性心动过缓 h包括呼吸困难，呼吸困难 我包括间质性肺病，肺炎 j包括腹泻，腹泻传染性 k包括腹部不适，腹胀，腹痛，下腹部疼痛，上腹部疼痛，上腹部不适 l包括口疮性口炎，口腔炎，口疮性溃疡，口腔溃疡，口腔粘膜水疱 m包括痤疮皮炎，红斑，剥脱性皮疹，皮疹，红斑，皮疹，黄斑丘疹，皮疹，疱疹性皮疹，皮疹，过敏性皮炎，全身性红斑，皮疹，荨麻疹，荨麻疹 n包括肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌肉痉挛，肌肉紧张，肌肉抽搐，肌肉骨骼不适 o包括虚弱，疲劳 p包括眼睑水肿，面部水肿，局部水肿，水肿周围，眶周水肿，面部肿胀，全身水肿，周围肿胀 †与化学和血液学实验室变化相关的ADR术语的频率是根据实验室从基线的异常变化频率确定的。 | |||
肺部不良反应
在ALTA中，6.4％的患者在治疗早期（9天内，中位发病：2天）出现任何等级的肺部不良反应，包括ILD /肺炎，肺炎和呼吸困难。2.7％的患者有3-4级肺部不良反应，1名患者（0.5％）患有致命性肺炎。在1-2级肺部不良反应后，用Alunbrig治疗中断然后重新开始或剂量减少。在患者（N = 137）（研究101）的剂量递增研究中也发生了早期肺部不良反应，包括三个致命病例（缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺炎）。
此外，2.3％的ALTA患者在治疗后出现肺炎，2例患者患有3级肺炎（见4.2和4.4节）。
老年
在ALTA中，13.5％≥65岁的患者出现早期肺部不良反应，而<65岁的患者为4.2％。
高血压
在ALTA中，28％接受Alunbrig治疗的患者在180 mg治疗方案中有高血压，其中10％患有3级高血压。在180mg方案中，高血压剂量减少0.9％。所有患者的平均收缩压和舒张压随着时间的推移而增加（见4.2和4.4节）。
心动过缓
在ALTA中，在180mg方案中用Alunbrig治疗的患者中有4.5％报告了心动过缓。
在180mg方案中，8.2％的患者报告心率低于50次/分钟（bpm）。（见4.2和4.4节）。
视觉障碍
在ALTA中，18％接受Alunbrig治疗的患者在180 mg方案中报告了视力障碍不良反应。其中，报告了三种3级不良反应（2.7％），包括黄斑水肿和白内障。
在180mg方案中，两名患者（1.8％）发生视力障碍的剂量减少（见4.2和4.4节）。
周围神经病变
在ALTA中，在180mg方案治疗的患者中报告了27.3％的周围神经病变不良反应。30％的患者有解决所有周围神经病变的不良反应。周围神经病变不良反应的中位持续时间为4.5个月，最长持续时间为28.7个月。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
在ALTA中，在使用Alunbrig治疗的180mg方案中，50％的患者报告了CPK升高。CPK 3-4级升高的发生率为13.6％。CPK升高的中位发病时间为27天。
在180mg方案中，6.4％患者发生CPK升高的剂量减少（见4.2和4.4节）。
胰酶升高
在ALTA中，在Alunbrig治疗的患者中，分别在180mg方案中，报告了淀粉酶和脂肪酶升高的43％和50％。对于3级和4级的升高，淀粉酶和脂肪酶的发生率分别为8.2％和10％。淀粉酶升高和脂肪酶升高的中位发病时间分别为17天和29天。
在180mg方案中，脂肪酶和淀粉酶升高的剂量减少分别发生在1.8％和0.9％的患者中（见4.2和4.4节）。
肝酶升高
在ALTA中，在Alunbrig治疗的患者中，分别在180mg方案中报告了ALT和AST升高的46％和65％。对于3级和4级的升高，ALT和AST的发生率分别为5.5％和3.6％。
没有患者因ALT或AST升高而剂量减少。
高血糖
在ALTA中，69％的患者出现高血糖症。7.3％的患者发生3级高血糖。
没有患者因高血糖症而减少剂量。
报告疑似不良反应
在授权药品后报告可疑的不良反应很重要。它允许持续监测药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄卡计划报告任何可疑的不良反应。网站：www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索MHRA Yellow Card。
4.9过量
Alunbrig没有针对过量服用的特效解毒剂。如果服用过量，请监测患者的不良反应（参见第4.8节）并提供适当的支持治疗。
5.药理特性
5.1药效学特性
药物治疗组：抗肿瘤药，蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01XE43
行动机制
Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK，c-ros癌基因1（ROS1）和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）。在体外和体内测定中， Brigatinib抑制ALK的自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化。
Brigatinib抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，并证明了小鼠中EML4-ALK阳性NSCLC异种移植物生长的剂量依赖性抑制。Brigatinib抑制表达与ALK抑制剂（包括G1202R和L1196M）抗性相关的EML4-ALK突变形式的细胞的体外和体内生存力。
心脏电生理学
在研究101中，在123名患有晚期恶性肿瘤的患者中评估了Alunbrig的QT间期延长潜力，其中每天一次服用30mg至240mg的西格替尼剂量。最大平均QTcF（通过Fridericia方法校正的QT）从基线变化小于10毫秒。暴露-QT分析表明没有浓度依赖性QTc间期延长。
临床疗效和安全性
ALTA
Alunbrig的安全性和有效性在随机（1：1），开放标签，多中心试验（ALTA）中评估了222例患有局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC且在克唑替尼上进展的成人患者。资格标准允许基于经验证的测试，0-2的ECOG表现状态和之前的化学疗法对具有记录的ALK重排的患者进行登记。此外，包括中枢神经系统（CNS）转移的患者，只要他们神经系统稳定并且不需要增加剂量的皮质类固醇。排除有肺间质疾病或药物相关性肺炎病史的患者。
患者以1：1的比例随机分组接受Alunbrig 90 mg每日一次（90 mg方案，N = 112）或180 mg每日一次，7天导入90 mg每日一次（180 mg方案，N = 110）。中位随访时间为22.9个月。通过脑转移（存在，不存在）和对克唑替尼治疗的最佳先前反应（完全或部分反应，任何其他反应/未知）对随机化进行分层。
主要结果指标是根据研究者评估的实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）确认的客观反应率（ORR）。其他结果指标包括由独立审查委员会（IRC）评估的确认ORR; 时间回应; 无进展生存期（PFS）; 响应持续时间（DOR）; 总体生存; 由IRC评估的颅内ORR和颅内DOR。
ALTA的基线人口统计学和疾病特征是中位年龄54岁（范围18至82; 23％65及以上），67％白人和31％亚洲人，57％女性，36％ECOG PS 0和57％ECOG PS 1， 7％ECOG PS2,60％从不吸烟，35％吸烟者，5％吸烟者，98％IV期，97％腺癌，74％化疗前。最常见的胸外转移部位包括69％的脑（其中62％曾接受过脑部放射），39％的骨骼和26％的肝脏。
ALTA分析的功效结果总结在表4中，研究者评估的PFS的Kaplan-Meier（KM）曲线显示在图1中。
表4：ALTA（ITT人群）的疗效结果
| 功效参数 | 调查员评估 | IRC评估 | ||
| 90毫克方案* N = 112 | 180毫克方案† N = 110 | 90毫克方案* N = 112 | 180毫克方案† N = 110 | |
| 客观反应率 | ||||
| （％） | 46％ | 56％ | 51％ | 56％ |
| CI ‡ | （35,57） | （45,67） | （41,61） | （47,66） |
| 是时候回应了 | ||||
| 中位数（月） | 1.8 | 1.9 | 1.8 | 1.9 |
| 回复持续时间 | ||||
| 中位数（月） | 12.0 | 13.8 | 16.4 | 15.7 |
| 95％CI | （9.2,17.7） | （10.2,19.3） | （7.4,24.9） | （12.8,21.8） |
| 无进展生存 | ||||
| 中位数（月） | 9.2 | 15.6 | 9.2 | 16.7 |
| 95％CI | （7.4,11.1） | （11.1,21） | （7.4,12.8） | （11.6,21.4） |
| 总体生存 | ||||
| 中位数（月） | 29.5 | 34.1 | NA | NA |
| 95％CI | （18.2，NE） | （27.7，NE） | NA | NA |
| 12个月生存概率（％） | 70.3％ | 80.1％ | NA | NA |
*每日一次90毫克
† 180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg
‡研究者评估ORR的置信区间为97.5％，IRC评估ORR为95％
图1： 研究者评估的系统无进展生存率：治疗组（ALTA）的ITT人群
缩写：ITT =意向治疗
注意：无进展生存期定义为从开始治疗到疾病进展首次明显或死亡的时间，以先到者为准。
*每日一次90毫克
† 180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg
表5总结了在基线时可测量的脑转移（最长直径≥10mm）的ALTA患者的颅内ORR和颅内反应持续时间的IRC评估。
表5：ALTA中基线可测量的脑转移患者的颅内功效
| IRC评估的疗效参数 | 基线时可测量脑转移的患者 | |
| 90毫克方案 * （N = 26） | 180毫克方案† （N = 18） | |
| 颅内客观反应率 | ||
| （％） | 50％ | 67％ |
| 95％CI | （30,70） | （41,87） |
| 颅内疾病控制率 | ||
| （％） | 85％ | 83％ |
| 95％CI | （65,96） | （59,96） |
| 颅内反应持续时间‡， | ||
| 中位数（月） | 9.4 | 16.6 |
| 95％CI | （3.7,24.9） | （3.7，NE） |
*每日一次90毫克
† 180 mg每日一次，7天导入，每日90 mg
‡事件包括颅内疾病进展（新病变，颅内靶病变直径增长≥最低20％，或颅内非靶病变的明确进展）或死亡。
在基线时有任何脑转移的患者中，90 mg组（N = 81）的颅内疾病控制率为77.8％（95％CI 67.2-86.3），180 mg组为85.1％（95％CI 75-92.3） （N = 74）。
研究101
在一项单独的剂量发现研究中，25例ALG阳性NSCLC患者在克唑替尼上进展，每天一次给予Alunbrig 180 mg，每日一次，每次90 mg，7天导入。其中，19名患者接受了研究者评估确认的客观反应（76％; 95％CI：55,91），19名受访者的KM估计中位反应持续时间为26.1个月（95％CI：7.9,26.1）。KM中位PFS为16.3个月（95％CI：9.2，NE），12个月总生存概率为84.0％（95％CI：62.8,93.7）。
小儿人口
欧洲药品管理局已放弃在Alunbrig的所有子集中提交肺癌（小细胞和非小细胞癌）儿科人群的研究结果的义务（有关儿科使用的信息见4.2节）。
5.2药代动力学特性
吸收
在研究101中，在患者中施用单次口服剂量的布尼替尼（30-240mg）后，达到峰值浓度的中值时间（T max）为给药后1-4小时。在单剂量和稳态后，全身暴露剂量在60-240mg每日一次的剂量范围内成比例。在重复给药时观察到适度的积累（几何平均积累比：1.9至2.4）。Brigatinib剂量为90 mg和180 mg，每日一次的几何平均稳态C max分别为552和1,452 ng / mL，相应的AUC 0-分别
为8,165和20,276 h∙ng / mL。Brigatinib是转运蛋白P-gp和BCRP的底物。在健康受试者中，与过夜禁食相比，高脂肪膳食使布依他替C max降低了13％，对AUC没有影响。Brigatinib可以在有或没有食物的情况下给药。
分配
Brigatinib与人血浆蛋白中度结合（91％），结合不依赖于浓度。血液与血浆的浓度比为0.69。在给予西格替尼180 mg每日一次的患者中，brigatinib在稳态下的几何平均表观分布容积（V z / F）为153 L，表明中度分布到组织中。
生物转化
体外研究表明，brigatinib主要由CYP2C8和CYP3A4代谢，并且在较小程度上由CYP3A5代谢。
口服给予健康受试者单次180mg剂量的[ 14 C]溴化抑制素后，N-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢清除途径。在尿液和粪便合并中，放射性剂量的48％，27％和9.1％分别作为未改变的溴替他尼，N-去甲基溴替比尼（AP26123）和溴化抑制素半胱氨酸缀合物排泄。未改变的brigatinib是主要的循环放射性成分（92％）和AP26123（3.5％），也是体外观察到的主要代谢物。在患者中，在稳定状态下，AP26123的血浆AUC <brigatinib暴露的<10％。在体外激酶和细胞测定中，代谢物AP26123抑制ALK的效力比布尼替尼低约3倍。
消除
在每日一次给予西格替尼180 mg的患者中，布利那尼在稳态下的几何平均表观口腔清除率（CL / F）为13 L / h，中位血浆消除半衰期为24 h。
brigatinib的主要排泄途径是粪便。在给予单次180mg口服剂量的[ 14 C]溴替卡尼的6名健康男性受试者中，65％的施用剂量在粪便中回收，并且25％的施用剂量在尿液中回收。未改变的brigatinib分别占粪便和尿液总放射性的41％和86％，其余为代谢物。
特定人群
肝功能损害
Brigatinib的药代动力学特征在健康肝功能正常的患者（N = 9）和轻度肝功能损害患者（Child-Pugh A级，N = 6），中度肝功能损害（Child-Pugh B级，N = 6） ），或严重肝功能损害（Child-Pugh C级，N = 6）。brigatinib的药代动力学在具有正常肝功能的健康受试者和具有轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B类）肝损伤的患者之间是相似的。与具有正常肝功能的健康受试者相比，严重肝受损（Child-Pugh C级）患者的未结合AUC 0-INF高37％（参见第4.2节）。
肾功能不全
根据群体药代动力学分析结果，brigatinib在肾功能正常的患者和轻度或中度肾功能不全（eGFR≥30mL / min）患者中的药代动力学相似。在药代动力学研究中，与肾功能正常的患者相比，未结合的AUC 0-INF在严重肾功能不全患者（eGFR <30 mL / min，N = 6）中高出94％（eGFR≥90mL / min，N = 8）（见4.2节）。
种族和性别
群体药代动力学分析显示种族和性别对溴替卡尼的药代动力学没有影响。
年龄，体重和白蛋白浓度
群体药代动力学分析显示体重，年龄和白蛋白浓度对溴替卡尼的药代动力学没有临床相关影响。
5.3临床前安全性数据
使用brigatinib进行的安全性药理学研究发现了肺部效应的可能性（呼吸速率改变;人类C max的 1-2倍），心血管效应（心率和血压改变;人类C max的 0.5倍）和肾脏影响（肾脏减少）功能;在人类C max的 1-2.5倍，但没有表明任何QT延长或神经功能影响的可能性。
在与临床暴露水平相似的暴露水平下，与临床使用可能相关的动物中观察到的不良反应如下：胃肠系统，骨髓，眼睛，睾丸，肝脏，肾脏，骨骼和心脏。在非剂量恢复期间，这些影响通常是可逆的; 然而，由于缺乏恢复，对眼睛和睾丸的影响是明显的例外。
在重复剂量毒性研究中，在人类AUC的≥0.2倍的猴子中观察到肺部变化（泡沫状肺泡巨噬细胞）; 然而，这些是最小的并且与在幼稚猴中作为背景发现报道的那些相似，并且在这些猴子中没有呼吸窘迫的临床证据。
尚未用溴替卡尼进行致癌性研究。
Brigatinib 在细菌回复突变（Ames）
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