布加替尼对于肺癌脑转移治疗的最新进展

　　最近对小细胞肺癌(NSCLC)生物学的见解导致了大量新型疗法，包括具有显着临床活性的靶向药物和免疫检查点抑制剂。

　　多发转移性病变

　　在多发转移性病变(超过三个BM)中，WBRT仍然是大多数患者的选择，单独或与SRS，放射增敏剂或化疗联合使用。然而，超过4个和最多10个BM的SRS是可行的，与神经认知相比，具有一到四个脑转移的患者没有更多的晚期毒性。一些患者，特别是那些表现不佳的患者，仅接受化疗或类固醇治疗。向WBRT添加厄洛替尼等靶向药物作为放射增敏剂未能在局部控制或OS中获益，但毒性增加。向放射剂中加入化疗药物如替莫唑胺也未能提高生存率，但毒性增加。

　　全身化疗

　　化疗在BMs的治疗中起着有限的作用，因为它不能穿过BBB。然而，有关铂类化疗的大脑的反应率高达30-40%，与颅外观察的发生率相似。

　　有针对性的药物

　　EGFR TKI治疗

　　在患有EGFR突变的NSCLC患者中，TKI在控制颅内疾病方面似乎比化学疗法更有效。EGFR TKIs是低分子量有机化合物，第一代和第三代药物之间的CSF渗透率低至中等。

　　第一代EGFR TKIs，如吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代，如afatinib，最近已被整合到晚期转移性突变NSCLC治疗算法中作为一线治疗，取代传统化疗，因为改善了反应和生存率。

　　回顾性数据和II期研究经验表明，吉非替尼和厄洛替尼具有显着的颅内活性。对于afatinib，II期数据，来自同情使用程序的结果以及预先指定的亚组分析表明显着的颅内功效。这证实了阿法替尼可以足以引发抗肿瘤活性的浓度穿透BBB的临床前和临床观察。

　　第三代EGFR TKIs，如AZD 3759和osimertinib，最近加速了关于现代靶向治疗在突变NSCLC中作为脑辐射的潜在替代物治疗BMs的作用的争论。这是因为临床前和临床证据证明它们更有效，显示出有希望的血脑渗透和克服EGFR TKI抗性的潜力。他们还通过潜在的更有效但神经毒性更低来挑战前期WBRT的概念。

　　临床前研究表明，osimertinib在EGFR突变的PC9小鼠脑转移模型中诱导持续的肿瘤消退，6并且表现出比吉非替尼，罗非替尼或阿法替尼更大的分布到小鼠脑组织中。临床上，在T790M阳性NSCLC患者中，osimertinib比铂/培美曲他具有更高的疗效，包括那些在二线环境中患有CNS转移的患者。

　　AZD 3759主要用于穿越BBB。AZD 3759的临床经验来自预处理患者的I期研究。通过每天两次给药高达300mg，颅内肿瘤缩小明显高于颅外。据报道，皮疹，腹泻和瘙痒的4级毒性低于10%。

　　对于ALK重排NSCLC患者的TKIs

　　目前，有五种化合物登记用于NSCLC和ALK重排的患者：这些是TKIs crizotinib(克唑替尼)，ceritinib(色瑞替尼)，alectinib，lorlatinib和brigatinib(布加替尼)。所有这些化合物都已在美国食品和药物管理局(FDA)注册; crizotinib，certinib和alectinib也已获得欧洲药品管理局(EMA)的批准，目前尚未获得brigatinib的批准。

　　在发现ALK重排的重要性和引入药物之间，ALK指导的TKI克唑替尼的开发花费了相当短的时间。在PROFILE 1014试验中，与ALK重排患者的化疗相比，crizotinib显示无进展生存期(PFS)显着改善。

　　BM的发生率是NSCLC和ALK重排患者的主要问题。大约三分之一的TKI抗性肿瘤具有ALK突变，包括在剩余的25%的突变的10%中发生的扩增。因此，问题在于CNS是否作为转移发展的“避难所”，因为高达70%的复发发生在该解剖区域内。

　　克唑替尼靶向ALK重排后开发的药物，如ceritinib，alectinib和brigatinib，能够在用克唑替尼预处理的患者中诱导显着的CNS反应。然而，它们具有完全不同的副作用。

　　当考虑alectinib，在CNS中的响应的20%是完全的患者的可测量的中枢神经系统转移，而在相同的设置使用brigatinib的产生在42%颅内总体反应率的患者-67%。

　　最近的数据显示，对于PFS的持续时间和直至CNS进展的时间，阿替尼尼相对于克拉唑替尼在未治疗的ALK阳性NSCLC中具有显着优势。

　　然而，最佳治疗顺序的问题 - 如果有的话 - 出现并且必须成为进一步临床研究的主题。

　　布加替尼 (Brigatinib)

　　布加替尼是一款更新的小分子ALK抑制剂，对于L1196M以及G1269S的突变有亲和作用，同时对于ROS1，尤其是未经治疗的ROS1肿瘤活性很强，对于EGFR亦有抑制作用，但对于EGFR似乎活性不强。对于ALK阳性细胞的活性，布加替尼的活性和选择性是克唑替尼的约10倍。

　　布加替尼作为二代ALK-TKI的治疗疗效出众，是目前第一个治疗克唑替尼耐药患者PFS超过一年的药物，给很多克唑替尼进展的患者带来无限希望。对于包含接受过克唑替尼治疗以及未经ALK抑制剂治疗的患者，布加替尼的总体有效率也高达73%。布加替尼的早期临床研究显示，在16例接受过克唑替尼耐药的患者中，5例在接受试验药物布加替尼前的基线时刻伴有颅内转移，经治疗，4例取得良好疗效。

　　ALTA-II期研究中对于接受克唑替尼进展的NSCLC随机接受两种不同方案AP26113的治疗，每天90mg组：112人，包括脑转移患者81人;每天180mg组(每天90mg一周，再加量到180mg每天)：110人，包括脑转移患者74人。在其研究中可评估脑转移的患者仅59例，其中接受180mg治疗组肿瘤整体CR率4%，高于90mg组4倍，部分缓解率、中位PFS均略高于90mg组，一年生存率高达80%。

　　研究中患者在基线时具有可测量脑转移灶的患者，采用90mg至180mg递增治疗的方法，疗效更好。如上图在ALTA II研究中脑转移病灶(≥1cm)的客观缓解率在180mg组中高达67%(12例CNS治疗有效患者缓解时间长达16.6个月)，90mg组仅为50%(13例有效患者的CNS缓解时间约为9.4个月)。使用布加替尼作为克唑替尼耐药后的治疗方案，尤其是应对脑转移的控制和治疗，具有明显的效果，采用推荐的90mg治疗一周后加量至180mg维持，其整体PFS时间较长，且对于脑部的疾病控制时间达到16.6个月，使用这一剂量递增的方案，不仅脑部效果较好，整体治疗的PFS也较长。

　　在不良反应发生率方面，尽管剂量递增用法组较90mg治疗组略有升高，但整体不良反应发生率不超过40%，严重的不良反应发生率并不多。总而言之，无论患者之前是否接受过克唑替尼的治疗，布加替尼能够达到很好的透脑效果，对脑转移肿瘤治疗效果较好。

　　总结，目前尽管缺乏样本量较大的、前瞻性的针对于ALK阳性脑转移患者的随机对照研究，但我们从目前FDA已经获批的几种ALK阳性药物的临床研究数据中所寻觅的线索，初步指示对于克唑替尼耐药后尤其是脑转移患者，应用艾乐替尼、布加替尼效果较为明确。

　　无论患者是否使用过克唑替尼，由于更好的整体疗效以及更强的透脑能力，艾乐替尼、布加替尼有望成为应对ALK阳性NSCLC尤其是伴随脑转移患者的优选治疗方案。未来，包括针对劳拉替尼(Loratinib)、Ensartinib等下一代ALK新药在该领域的治疗疗效也有必要进行有针对性的临床探索，结果值得期待!

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