布加替尼范例突破ALK + NSCLC优先选项

　　ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案充斥着多种靶向药物。

　　Alectinib(Alecensa)已成为大多数这些患者目前的护理标准，但前线布加替尼的阳性结果有可能再次改变景观。

　　“一线空间继续快速发展。我们正在讨论第一次接受转移性NSCLC治疗3年，“刘说。“这真的是一个新的时代，我们已经习惯了优异的成果与这些药物。”

　　2018年期间，在接受记者采访时OncLive ®Medstar Georgetown大学医学中心医学副教授刘先生回顾了晚期非小细胞肺癌科学峰会，回顾了ALK阳性NSCLC 患者治疗的持续发展。

　　OncLive：ALK阳性NSCLC治疗在过去几年中是如何进化的?

　　刘：如果我们想到我们对ALK阳性癌症患者的一线治疗，那几乎是财富的尴尬。它在很短的时间内发展了很多。回到PROFILE 1014，我们看到克唑替尼(Xalkori)优于化疗，但现在经过4年多的随访，我们可以看到，如果他们接受了正确的治疗，这些患者的生存率会有显着提高。最有趣的是那些以克唑替尼开始而不是化疗并继续使用ALK的患者之后的目标治疗有最好的结果。这表明靶向治疗是最好的首次治疗，也是最好的后续治疗。对于大多数患者，我们希望尽可能长时间地进行靶向治疗。

　　第一线空间已经进化了。我们在ASCEND-4研究中看到ceritinib(Zykadia)优于化疗，但最大的变化是Alex试验，当alectinib与克唑替尼相比时是头对头。Alectinib远远优于化疗，化疗不再是一种合适的护理标准。我们看到更新的无进展生存期(PFS)近3年，而在2011年ASCO年会上使用克唑替尼治疗11个月。

　　在2018年的ESMO大会上，我们看到了ALESIA试验，这是一项亚洲研究，但具有相同的ALEX设计。我们再次看到，[alectinib]远远优于。在研究者发起的PFS比较alectinib和crizotinib时，风险比为0.22，这是“荒谬的”。这显然巩固了它作为我们首选的一线选择。Alectinib是一种优良的，耐受性良好，高效的药物。

　　这个空间将继续与布加替尼一起发展。布加替尼在二线空间中具有超过16个月的非常引人注目的PFS-远远超过该空间中的alectinib - 允许进行交叉试验比较。布加替尼的活性在前线设置中会是什么?我们看到科罗拉多大学医学博士D. Ross Camidge在经过11个月的随访后提供了一些相对不成熟的ALTA-1L试验数据。[ALTA-1L]试验比较了西格替尼与克唑替尼的比较，克唑替尼是另一种非常有效，耐受性良好且高度中枢神经系统(CNS)的渗透性药物。我们看到了一个非常令人印象深刻的研究者评估的PFS，但没有达到PFS的中位数。

　　鉴于这些进步，克唑替尼现在的作用是什么?

　　克唑替尼的作用非常小。对于可以恢复敏感性的特定突变，克唑替尼可能起作用。它会很少而且很远。真的，我认为crizotinib是低于标准的护理。你可以用克唑替尼开始治疗，并保存其他药物吗?我真的认为这是一种低劣的策略。部分原因是因为进展本身有时是一种暴力行为，如果你让患者无法进展 - 特别是如果它在大脑中 - 这是一个更好的结果。

　　除此之外，患者使用的药物越少，您引入的异质性就越少。我们知道以克唑替尼开始的患者的耐药性与开始使用阿立替尼的患者有很大差异。你在更短的时间内引入的线越多，生物学就越复杂，克服事物的难度就越大。我们希望从我们最好的药物开始，不仅仅是出于实际原因，而是出于生物学原因。

　　对于那些现在必须驾驭这个拥挤景观的社区肿瘤学家，您有什么建议?

　　目前，我们在ALK阳性NSCLC 的第一线设置中有3种FDA批准的药物：克唑替尼，ceritinib和alectinib。我们还有布加替尼，这是一种国家综合癌症网络指南推荐的药物，尚未获得FDA批准。对于批准的药物，建议是从alectinib开始。这是一种高度中枢神经系统渗透性药物，可能是所有这些药物中耐受性最好的药物，显然是最有效的。

　　假设布加替尼将获得FDA批准，在布加替尼和alectinib之间进行选择将非常复杂。在那里，我们可能想要考虑保险范围和成本等实践问题。它们具有略微不同的毒性特征，我们可能希望为个体患者量身定制。更好的决定将花费更多的时间。随着数据的成熟，我们将能够比较这两项试验的长期结果。对布加替尼和alectinib的耐药性差异以及我们如何克服这一点非常重要。布加替尼和alectinib都是很好的选择，我们没有足够的信息来决定哪一个是适当的。

　　对这些药剂中的任何一种都有抗药性吗?

　　我们对alectinib抗性有一点了解。我们所知道的大多数都是基于非常小的研究。在日本的一项小型研究中，我们看到开始使用alectinib然后转向使用ceritinib的患者的反应率为25%，尽管它确实包括1个完全反应。一个小型回顾性研究组观察了alectinib后的布加替尼，其反应率约为17%。杜克癌症研究所的医学博士Thomas Stinchcombe领导的一项前瞻性研究正在进行中。

　　我们在体外对这些药物可以克服的抗性突变有一些了解。将其转化为患者是我们需要前瞻性做的事情。简短的回答是我们还不知道，但是我们可以设想一个未来，我们将以与EGFR非常相似的方式使用这些抗性突变并计划我们的下一疗程。我们还没到那儿。

　　Lorlatinib(Lorbrena)在2名或更多TKI的预治疗患者中显示出大量活性。我们看到42%的响应率 - 持久的反应。在我们对抗性进行处理之前，经常使用具有相当广泛活性的洛瑞铂等药剂可能是常态。

　　未来5到10年内需要解决的剩余未满足需求是什么?

　　我们不断回归ALK阳性癌症，真正实施所有靶向治疗，我们如何在免疫治疗中折叠?免疫疗法获得所有头条新闻并得到所有关注。这是正确的 - 这些药物可以提供非常有意义的好处，可以用多年来衡量。在一些患者中，它可能永远不会停止工作。我们如何才能为我们的靶向治疗患者提供这种服务 靶向治疗非常有效且更可靠，但它具有短暂的抗药性，这是我们所期望的。

　　我们一直试图嫁给这些人很长一段时间，但这实际上是一场强迫婚姻。我们对一些结果感到失望。当KEYNOTE-021，KEYNOTE-189和KEYNOTE-024的队列G将pembrolizumab引入NSCLC的前线治疗时，ALK - 阳性患者被排除在外。虽然他们被包括在IMpower150中，但那些已经接受过ALK TKI的患者。

　　我们知道，在临床试验的背景下，应该避免将TKI与免疫疗法相结合。如果你只看了13例患者使用crizotinib和nivolumab(Opdivo)的经验，几乎40%的人有严重的肝毒性，2例可能与死亡有关。当我们有2种耐受性很好的药物并且我们将它们结合起来时，有时结果令人惊讶和羞辱。在试验之外，我不能同时使用TKI和免疫疗法。使用TKI影响微环境肯定有一些生物学原理，但我们需要找到一种安全有效的方法来实现这一目标。我们正在努力实现这一目标，但我们已经相当远了。

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