ALK突变阳性非小细胞肺癌患者的研究进展

　　肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一，它是男性恶性肿瘤死亡原因之首，在女性中则是恶性肿瘤第二大死因，在我国其发病率和死亡率均居榜首，且由于早期缺乏特异性症状及体征，大部分患者在确诊时已失去了手术或放射根治的机会，而作为标准一线方案的以铂类药物为基础的两药联合化疗疗效进入平台期。

　　恶性肿瘤在发生发展过程中常伴随分子水平的异常，针对这些异常的分子进行治疗就称为靶向治疗。肿瘤分子水平异常多种多样，因此，针对这些异常分子的个体化治疗便应运而生。

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种融合致癌基因，且NSCLC(非小细胞)患者中ALK突变的发生率在不同种族间类似。在2017年CSCO年会上，治疗ALK突变阳性NSCLC患者的主要进展与针对一线和二线治疗的新建议，以及对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生耐药前后管理患者的最佳策略有关。会议还报道了伴随EGFR-ALK突变患者的管理策略。

　　ALK突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗

　　CSCO推荐使用克唑替尼(克里唑替尼)作为ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗。然而，最近发表的J-ALEX和ALEX研究对艾乐替尼(alectinib)与克唑替尼作为这些患者的一线治疗进行了比较，结果显示，与克唑替尼相比，艾乐替尼获得改善的无进展生存期。因此，NCCN的NSCLC指南推荐使用艾乐替尼作为ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗。

　　基于J-ALEX和ALEX试验的结果，中国北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任王洁教授指出，虽然艾乐替尼已被证实比克唑替尼更加有效，但目前正在进行中的关于其他ALK抑制剂的III期研究(即使用布加替尼(brigatinib)的ALTA-1L试验，使用劳拉替尼(lorlatinib)的CROWN试验和使用ensartinib的eXalt3试验)仍使用克唑替尼作为对照组的一线治疗。因此，使用克唑替尼作为对照一线治疗的这种设置目前是否适当存在疑问。

　　ALK突变阳性非小细胞肺癌的二线治疗：新的突破?

　　获得性耐药是ALK TKI在临床实践中作为一线治疗的主要限制。约有30%使用克唑替尼治疗的难治性肿瘤在ALK激酶结构域(包括G1269A，L1196M，C1156Y，L1152R，S1206Y， 1151Tins，G1202R和F1174L)中显示出具有耐药突变。劳拉替尼是第三代ALK TKI，在临床前研究中显示对大多数耐药突变有效。虽然这些数据很有前景，但仍需在对一线治疗耐药的ALK突变阳性非小细胞肺癌患者中进行临床研究加以证实。

　　ALK TKI耐药机制：研究和结果

　　几项研究正在探索克唑替尼耐药机制，而对第二代和第三代ALK TKI的此类研究甚少。然而，在2017年CSCO年会上，王教授指出，对第二代和第三代ALK TKI耐药似乎主要存在三种机制：(i)扩增/突变，诸如对艾乐替尼耐药的G1202R，对色瑞替尼(ceritinib)耐药的F1174C / V，对劳拉替尼耐药的C1156Y + L1198F以及对布加替尼耐药的G1202R;(ⅱ)旁路激活，诸如对艾乐替尼耐药的的cMET基因扩增和对色瑞替尼耐药的MEK突变;以及(iii)其他机制，诸如P-gp介导的药物导出。

　　因此，王教授认为，诸如与EGFR TKI联合等治疗策略可能有利于防止旁路激活产生的耐药性，阻断通过EGFR旁路途径产生的耐药。

　　ALK阳性非小细胞肺癌的异质性诊断和治疗

　　在NSCLC患者中已经观察到伴随突变，其中EGFR-ALK伴随突变的发生率约为0.1% .Lou等人报道，与化疗，克唑替尼或血管内皮生长因子受体TKI相比，使用EGFR TKI对EGFR-ALK突变NSCLC患者进行一线治疗提供了更好的结果。然而，Lo Russo G等人进行的研究报道认为，对于同时出现EML4-ALK重排和EGFR突变的NSCLC患者，ALK TKI相比EGFR TKI提供了更高比率的完全/部分缓解(51.3%与43.4%)。作者指出，Lou等人和Lo Russo G等人之间的差异可能是由于伴随ALK / EGFR突变的异质性模式。

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