胃肠道间质瘤患者的希望药瑞格非尼

       胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的肉瘤，在美国每年发病率为5,000例。

　　原发性胃肠道间质瘤(GIST)经常在胃(50%)或小肠(30%)中出现，并且很少在直肠，结肠，食道和额外胃肠道位置发生。

　　大多数患者在诊断时患有局部疾病。然而，10%至20%的患者存在晚期或转移性GIST，其中常见的转移部位包括腹腔腹腔和肝脏。

　　在酪氨酸激酶抑制剂出现之前，晚期GIST的诊断标志着预后不良，无法切除或转移性疾病患者的中位生存期为10至20个月。

　　自开创性发现KIT和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)基因的功能获得性突变分别是80%和10%GIST的关键致病特征以来，先进GIST的治疗前景发生了巨大变化。这些分子病变导致配体非依赖性，组成型活性跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，推动GIST的发展和进展。

　　激活KIT和PDGFRA突变的鉴定促进了针对KIT和PDGFR RTK 的小分子抑制剂的开发，用于治疗晚期GIST。伊马替尼(Gleevec，Novartis)显示，将晚期疾病患者的OS延长至近5年，自2002年获得批准以来，一直是先进GIST的标准一线治疗方法。

　　不幸的是，大多数患者最终会复发，从伊马替尼开始到24个月的疾病进展的中位时间。肿瘤抗性的主要机制是获得KIT或PDGFRA基因中的二级突变，主要是在编码ATP-或药物结合口袋和激酶活化环的外显子中，使得TKI不能结合或灭活异常激酶。

　　随着较小尺寸的分子能够绕过看门人突变的空间位阻，舒尼替尼(Sutent，Pfizer)已被证明可以在伊马替尼治疗失败后恢复疾病控制，产生约6个月的中位PFS。在2006年获得批准后，舒尼替尼已成为疾病进展或对伊马替尼不耐受的晚期GIST患者的标准二线疗法。

　　直到最近，对伊马替尼和舒尼替尼难治性晚期疾病患者一直没有普遍接受的三线治疗方案。

　　Regorafenib(Stivarga，Bayer HealthCare)是一种与索拉非尼结构相关的多激酶抑制剂。

　　然而，与索拉非尼相比，瑞格非尼是一种更有效的KIT，PDGFR和VEGFR-2抑制剂。其活性谱也比索拉非尼更广泛，包括参与肿瘤发生和血管生成的其他激酶。

　　Regorafenib最初于2012年获得FDA批准用于治疗转移性结直肠癌患者，这些患者未接受基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗，抗VEGF方案和抗EGFR治疗。2013年初，其标记适应症扩大到包括先前用伊马替尼和舒尼替尼治疗的晚期GIST患者的治疗。

　　GIST-Regorafenib进展性疾病(GRID)研究 - 一项随机，安慰剂对照的3期临床试验 - 证实了瑞格非尼在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的临床益处。在该研究中，199名先前用伊马替尼和舒尼替尼治疗的晚期GIST患者以2：1的比例随机分配给雷诺非尼160mg，每天口服一次，持续21天28天或安慰剂。在疾病进展时，允许安慰剂组中的患者交叉接受开放标记的瑞格非尼。

　　几乎所有患者都有伊马替尼和舒尼替尼的疾病进展，其中一半患者失败了三种或更多的抗GIST疗法。

　　瑞格非尼组的中位PFS为4.8个月，安慰剂组为0.9个月，进展的HR为0.27(P<.0001)，有利于瑞格非尼。疾病控制率(定义为完全和部分反应的速率加上持续至少12周的稳定疾病)在瑞格非尼组为52.6%，而安慰剂组为9.1%(P <.0001)。OS在两组之间没有显着差异，但可能因交叉效应而混淆。

　　在GRID研究中，72%的患者因不良事件需要剂量调整或中断。然而，仅有6%的瑞格非尼治疗人群停止了永久性治疗，这与安慰剂治疗组的8%停药率相似。

　　瑞格非尼最常见的副作用是手足皮肤反应(HFSR)，高血压，腹泻，疲劳和粘膜炎。

　　HFSR通常发生在第一轮治疗期间。应告知患者及其家属HFSR的发作，体征和症状，以确保早期报告。还应鼓励他们采取预防措施，例如大量使用局部润肤剂和避免手脚摩擦。

　　与其他多激酶抑制剂相似，瑞格非尼经常引起高血压，通常在第一周期内发生。因此，在开始使用瑞格非尼之前，预先存在高血压的患者应该充分控制血压。在治疗的前6周每周应监测血压，然后至少每个周期监测血压，以便在临床指示时迅速建立抗高血压药物。对于严重或不受控制的高血压，应停用瑞格非尼治疗。在GRID试验中，0.8%的瑞格非尼治疗患者发现了致命的肝毒性。肝功能检查(LFT)的评估在基线时是必需的，在治疗的前2个月每2周是必需的。

　　Regorafenib被批准用于治疗先前失败的伊马替尼和舒尼替尼的晚期GIST患者，代表了第一次成功地满足迫切需要有效治疗这种高度难治的患者群体。

　　正在进行积极的研究，以确定瑞格非尼针对特定耐药基因型的临床活性，并探讨其在难治性疾病中的作用机制。
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