瑞戈非尼治疗结直肠癌剂量递增策略研究分析

       结直肠癌又称为大肠癌、直肠癌、大肠直肠癌、结肠直肠癌、或肠癌，为源自结肠或直肠(为大肠的一部分)的癌症。转移是指结肠癌肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管,血管或其他途经被带到它处继续生长,形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤,这个过程成为转移,所形成的肿瘤成为转移瘤或转移癌。转移是结肠癌恶化的特征。

　　瑞戈非尼是第一种具有生存获益的小分子多激酶抑制剂，它获批可用于转移性结直肠癌(mCRC)的治疗。然而，严重的毒性通常发生在早期并且需要减少剂量或中断。为了改善剂量强度和治疗结果，于是研究探讨了低起始剂量的瑞戈非尼剂量递增策略。还分析了全身暴露和耐受性之间的关联。

　　在这项II期单臂多中心研究中，以难治性转移性结直肠癌患者为实验对象。瑞戈非尼以120毫克/天的剂量开始。对于既没有手足皮肤反应也没有≥2级不良反应的患者，直到第一周期第15天没有剂量减少或中断，瑞戈非尼的剂量在第15天升级到标准剂量160mg /天。主要终点是疾病控制率(DCR)。功率为80%，双侧α为5%，需要67名患者拒绝30%的DCR，预计DCR为45%。评估第一周期第8,15和22天的瑞戈非尼及其活性代谢物(M-2，N-氧化物代谢物; M-5，N-氧化物/ N-去甲基代谢物)的血清浓度。

　　这项实验结果疾病控制率为32.4%(95%CI，21.5-44.8)，没有患者达到完全或部分反应。瑞戈非尼的剂量在第15天仅升高至160mg，仅39名患者中的6名患者没有剂量减少或中断直至第15天。在第8天，由于不良反应而没有剂量减少或中断的55名患者，当天瑞戈非尼的血清浓度剂量递增至160mg的6名患者中的8名显着低于其他49名患者(中位数，3978nM;范围，2487-13614nM对比6951nM; 2822-17621nM; P = 0.028)。在第8天，瑞戈非尼和活性代谢物(M-2和M-5)的总和的血清浓度显示出相似的趋势(6582nM; 2913-21388nM对比11730nM; 4596-33211nM; P = 0.064)。

　　实验中得知瑞戈非尼起始剂量低的剂量递增策略并没有改善疾病控制率，而较低的全身暴露与较好的耐受性相关。
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