抑制 Aurora 激酶 A 蛋白可能有助于克服肺癌对 KRAS 抑制的抗性

　　根据 AACR-NCI-EORTC Virtual International 上公布的结果，在临床前模型中，将研究中的 Aurora Kinase A (AURKA) 抑制剂与 KRAS 抑制剂或 WEE1 抑制剂组合显示对对 KRAS 抑制具有内在或获得性耐药性的肺癌细胞有效分子靶点和癌症治疗会议。

　　“KRAS 突变的肺癌约占所有肺癌的 30%，是一种难以治疗的恶性肿瘤，”耶鲁癌症中心医学肿瘤学研究科学家 Jong Woo Lee 博士说。“虽然 KRASG12C 抑制剂被认为是一项重大突破，但耐药性可以通过导致突变 KRAS 重新激活的适应性信号机制迅速发展，”Lee 指出。第一个 KRAS 抑制剂 sotorasib (Lumakras) 于今年早些时候被美国食品和药物管理局批准用于临床。

　　AURKA 是 KRAS 下游的一种效应蛋白，可放大 RAS 信号并参与调节细胞分裂。先前的研究表明 AURKA 激活与对 KRAS 抑制的抗性有关，并表明 AURKA 过表达与 RAS 信号增加、更大的 KRAS 驱动的肿瘤发生和预后不良有关。此外，Lee 及其同事此前证明，细胞周期检查点蛋白 WEE1 的抑制与 AURKA 抑制协同作用可诱导细胞死亡。

　　“基于这些观察，我们探索了 AURKA 抑制与 WEE1 或 KRAS 抑制相结合的潜力，作为对 sotorasib 的内在或获得性耐药的治疗，”Lee 说。

　　在这项研究中，Lee 及其同事评估了研究性 AURKA 抑制剂 VIC-1911 与 sotorasib 联合在对 sotorasib 具有内在抗性的 KRASG12C 突变肺癌细胞中的疗效。他们还评估了 VIC-1911 与研究性 WEE1 抑制剂 adavosertib 在对索托拉西具有获得性耐药性的 KRASG12C 突变肺癌细胞中的作用。

　　他们发现，与对 sotorasib 敏感的癌细胞进行相同处理相比，在 sotorasib 中添加 VIC-1911 导致对sotorasib 耐药的癌细胞的细胞死亡增加，这表明 AURKA 抑制可能有助于克服对 sotorasib 的耐药性，Lee 解释说。此外，AURKA 和 WEE1 的联合抑制导致对 sotorasib 具有获得性耐药性的 KRAS 突变肺癌细胞死亡的协同增加，以及在 KRAS/TP53 突变肺癌异种移植模型中的协同肿瘤控制。

　　“我们的研究结果表明，AURKA 激活可能导致 KRAS 突变肺癌细胞对 sotorasib 的内在和获得性耐药，并且在这种情况下，抑制 AURKA 可能是一种有前途的治疗方法，”Lee 说。“基于这些发现，我们认为 VIC-1911 和 VIC-1911 与 sotorasib 或 adavosertib 的组合应该在对 KRASG12C 抑制剂耐药的 KRASG12C 突变肺癌患者中进行测试。”

　　“为患有这种类型的肺癌的患者提供新的治疗选择非常重要，”资深作者、耶鲁癌症中心发展治疗研究项目的联合负责人、医学博士 Barbara Burtness 说。“我们希望这项研究还可以为对包括 sotorasib 在内的 KRASG12C 抑制剂具有内在和/或获得性耐药性的患者提供治疗方法的概念验证。”

　　Lee 及其同事有兴趣探索 AURKA抑制在临床前模型和临床环境中预防或延迟对 sotorasib 获得性耐药的能力。

　　该研究的一个局限是所有实验都是在肺癌的临床前模型中进行的。需要在源自患者的异种移植模型和临床试验中进一步确认，以了解治疗对患者的疗效。如有需要，可添加医康行医学顾问了解详情。

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