HQP1351在帕纳替尼耐药后的T315I 突变 CML 和 pH 阳性 ALL 患者中引出疗效

       根据 2022 年 ASH 年会上公布的一项 1 期试验 （NCT04260022） 的数据，奥维伦巴替尼 （HQP1351） 在美国耐药帕纳替尼 （Iclusig） 慢性粒细胞白血病 （CML）、费城染色体 （Ph） 阳性急性淋巴细胞白血病 （ALL） 患者以及肿瘤具有 T315I 突变的 CML 患者中引起了令人鼓舞的反应和耐受性。

       在中位随访9个月时，结果显示，在23例可评估的耐药CML患者中，77.8%的患者在奥维雷替尼组内达到完全细胞遗传学应答（CCyR），43.5%的患者达到主要分子应答（MMR）。无论患者是每隔一天接受30mg的olverembatinib还是每隔一天接受40mg的olverembatinib，反应率都是相似的。

       在既往使用帕纳替尼失败的患者中，CCyR率为83.3%，MMR率为42.9%。在BCR-ABL T315I突变肿瘤患者中，CCyR率为87.5%，MMR率为55.6%。这些比率分别是70%和35.7%，在那些没有T315I突变的人中。

       13例PH阳性ALL患者中有7例可评估疗效，2例有反应。在这里，MCyr为42.9%，CCyR为28.6%，达到CCyR，MMR为28.6%。

       2名应答者没有T315I突变，既往接受过帕纳替尼治疗。

       新型第三代TKI奥维伦替尼的使用先前为CML和Ph阳性ALL的中国患者群体提供了有希望的初步数据，包括良好的安全性。2这些数据导致了这项药代动力学驱动的桥接1期试验的基本原理，该试验评估了美国类似的患者群体。

       为了符合入组资格，18 岁或以上的患者在加速期或急变期有 CML 慢性期 （CP） 或 Ph 阳性 ALL。患者必须对既往 2 种 BCR-ABL1 抑制剂使用失败、耐药或不耐受。此外，要求患者的ECOG表现评分为0或1，并具有足够的心脏，肝脏和肾功能。1期试验排除了CML-CP患者，如果他们在以前的治疗中已经达到了CCyR。

       研究人员将51名患者随机分配为3：3：2至30mg奥维巴替尼，每天一次（n = 21），40mg奥维伦替尼每日一次（n = 18）和50mg奥维伦替尼每日一次（n = 10）。每个周期持续28天。

       患者按白血病分期及其基线时的T315I突变状态进行分层。

       主要终点是药代动力学，主要观察最大血浆浓度和血浆浓度下面积的全身暴露：时间曲线。次要终点包括有效性和安全性。

       关于基线特征，38例患者为CML，13例患者为PH阳性ALL。总体中位年龄为51岁（范围为21-79岁），超过一半的患者为男性（54.9%），大多数为白人（80.4%）。此外，41.2% 的患者 ECOG 评分为 0，27.5% 的患者评分为 1，3.9% 的患者评分为 2。

       共有54.9%的患者有心血管合并症，而35.3%的患者有高血压。

   “超过一半的患者患有合并症，主要是心血管危险因素，可能包括血脂异常，颈动脉疾病和肥胖等，”Jabbour补充说。

       大多数人处于第二挽救治疗线及以后，因为近77%的患者群体已经失败了2个或更多的TKI。在总体患者群体中，54.9%的患者既往帕纳替尼失败，其中75%的患者对TKI耐药。共有37.3%的患者有T315I突变。

       药代动力学数据显示，每隔一天，从30mg到50mg的奥维伦替尼全身暴露的近似剂量成比例增加。这些数据与中国人群的药代动力学结果一致，Jabbour说。

       11名患者因不良事件（AE;n = 2）、血小板减少症和白细胞减少症（n = 1）、血管问题恶化（n = 1）、疾病进展（n = 3）和其他（n = 6）而停止治疗。

       在安全性方面，3/4级非血液学不良事件包括血肌酸磷酸激酶升高（13.5%）、脂肪酶升高（5.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.4%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（5.4%）、关节痛（2.7%）、腹痛（2.7%）和肌钙蛋白T增加（2.7%）。

       3/4 级血液学不良事件包括血小板减少、中性粒细胞减少和白细胞减少，分别见于 18.9% 和 16.2% 的患者。

       6例患者报告了8例严重不良事件，包括血肌酸磷酸激酶升高（n=2）、肌钙蛋白I升高、梗阻性胰腺炎、全身性水肿、心房颤动、窦性心动过速和中性粒细胞减少（n=1）。这些都没有导致治疗中断。

       Jabbour解释说，大多数以前因不耐受而失败的帕纳替尼患者能够耐受olverembatinib，并补充说， 由于感染率增加，1名患者退出治疗。

       可能与奥维伦替尼有关的动脉闭塞事件包括 1 例 40 mg 剂量水平的任意级别心绞痛和 1 例 50 mg 剂量水平的心力衰竭。

   “治疗耐受性很好。虽然我们已经看到了血小板减少症，中性粒细胞减少症和白细胞减少症，但这些是中国患者已经报告的一半，“Jabbour谈到美国患者的AE率时说。

   “Olverembatinib具有良好的药代动力学[PK]特征，并将提供与中国患者群体中已经报道的[药物]相似的[数据]，”主要研究作者，医学博士Elias Jabbour，医学博士，白血病系医学教授，在德克萨斯州休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心， 在关于数据的介绍中说。“这种治疗已被证明是有效和安全的，特别是在对具有T315I突变的帕纳替尼有耐药性的患者中。