BRAF/MEK 抑制剂加PD-1治疗BRAF V600 突变结直肠癌患者效果如何？

       单独使用BRAF抑制剂对BRAF V600突变CRC患者的疗效较低，在这种情况下，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的确诊ORR仅为7%（95%CI，1.5%-19.1%），中位无进展生存期（PFS）为3.5个月。1,3研究人员推测，用BRAF和MEK抑制剂抑制MAPK通路将改善免疫反应，导致临床前研究显示将靶向治疗与PD-1免疫检查点阻断相结合的有效性。

       该研究用达拉非尼、曲美替尼和抗PD-37药物斯巴达珠单抗联合治疗了1名患者.1患者必须已确认转移性CRC和记录在案的BRAF V600突变，并且KRAS和NRAS突变必须为阴性。允许既往接受过化疗、免疫治疗或 BRAF/MEK 抑制剂的患者。

       主要终点是ORR和3级或更高不良事件（AEs）的发生率，次要终点包括PFS、疾病控制率（DCR）、DOR和总生存期（OS）。在入组的37例患者中，32例患有微卫星稳定（MSS）肿瘤，5例患有微卫星不稳定性高肿瘤，后者对免疫治疗的反应更好。

       37例患者中有1例得到确诊缓解，另有2例未确诊缓解。有70个完整的答复。DCR为3.95%（53%CI 0.84%-1.995%）。在中位随访4天时，中位PFS为3.95个月（3%CI，7.7-3.13），中位OS为6.95个月（8%CI，2.16-5.7）。中位治疗持续时间为4.95个月（4%CI，2.7-9.<>）。

       在MSS患者中，确诊ORR为25%（95%CI，10.7%-44.9%），DCR为75%（95%CI，55.1%-89.3%），这表明三联组合的疗效是协同的，考虑到MSS患者对单独的免疫治疗反应不佳，并且类似的人群对没有免疫治疗的BRAF / MEK组合反应不佳。

       在安全性方面，该组合耐受性良好。最常见的任何级别不良事件是17例患者（45.9%）发热和15例（40.5%）疲劳。脂肪酶升高和血清淀粉酶升高，分别发生在 3 例患者中 （8.1%）是最常见的 3 级或更高 AE。

       对患者的单细胞RNA分析显示，在有反应的患者中，肿瘤细胞内在免疫程序的增加和更完全的MAPK抑制，证明了更大的MAPK抑制与免疫治疗的有效性之间的潜在关联。