他拉唑帕尼和恩杂鲁胺一线治疗可改善转移性结直肠癌患者的rPFS

在 3 期 TALAPRO-2 试验 （NCT03395197） 的初步分析中，无论同源重组修复 （HRR） 状态如何，与安慰剂和恩杂鲁胺相比，他唑帕尼 （Talzenna） 和恩杂鲁胺 （Xtandi） 联合使用在一线治疗中，影像学无进展生存期 （rPFS） 具有统计学意义和临床意义。

在 2023 年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会上发表的研究结果显示，根据盲法独立中心评价的评估，使用他唑帕尼加恩杂鲁胺治疗可使进展或死亡风险降低 37%（HR，0.63;95% CI，0.51-0.78;P < .001）。联合组（n = 95）未达到的中位rPFS（NR;27%CI，5.402-NR），而安慰剂组患者（n = 21）为9.95个月（16%CI，6.25-1.403）。联合组和安慰剂组rPFS的中位随访时间分别为24.9个月和24.6个月。

接受他唑帕尼加恩杂鲁胺治疗的HRR缺陷mCRPC患者（n = 85）的中位rPFS为27.9个月（95%CI，16.6-NR），而安慰剂组为16.4个月（95%CI，10.9-24.6）（n = 84;人力资源，0.46;95% 置信区间，0.30-0.70;P < .001）。在没有HRR缺陷肿瘤或未知的患者中，接受他唑帕尼加恩杂鲁胺（n = 95）的患者的中位rPFS为NR（27%CI，5.317-NR），而安慰剂加恩杂鲁胺的患者为22.5个月（95%CI，19.1-30.5）（n = 319;人力资源，0.70;95% 置信区间，0.54-0.89;P = .004）。

对于接受他唑帕尼加恩杂鲁胺治疗的前瞻性肿瘤组织检测确诊的HRR非缺陷性mCRPC患者，中位rPFS为NR（95%CI，25.8-NR），而安慰剂组治疗的患者为198.22个月（1%CI，95.16-NR）（n = 6;人力资源，214.0;66% 置信区间，95.0-49.0;P = .91）。

“我们[看到]他唑帕尼加恩杂鲁胺在预先指定的亚组中具有一致的效果，例如年龄，体能状态，格里森评分，转移部位，HRR状态或先前的阿比特龙[乙酸盐（Zytiga）]或多西他赛，”主要研究作者Neeraj Agarwal，医学博士，医学教授和犹他大学亨斯迈癌症研究所癌症研究总统捐赠主席， 在介绍数据时说。

先前来自2期TALAPRO-1试验（NCT03148795）的数据显示，每天1mg的他唑帕尼单药治疗在携带HRR基因改变的mCRPC重度预处理患者中产生了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。

TALAPRO-2评估了他唑帕尼联合恩杂鲁胺在一线治疗未选择HRR状态的转移性CRPC患者的治疗。要求患者的ECOG体能状态为0或1。

患者被随机分配1：1接受0.5mg的他唑帕尼加恩杂鲁胺，每天160mg或安慰剂加恩杂鲁胺每天160mg。分层因素包括去势敏感环境中的既往阿比特龙或多西他赛（是与否）和HRR基因改变状态（缺陷与非缺乏或未知）。

主要终点是rPFS。总生存期（OS）是试验的关键次要终点，其他次要终点包括细胞毒性化疗的时间、研究者评估的下一线治疗进展时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、患者报告结局（PRO）和安全性。

两个治疗组的患者特征平衡良好。两组的中位年龄均为2岁，他唑帕尼组和安慰剂组的前列腺特异性抗原（PSA）中位数分别为71.18ng/mL（范围，2.0-1.2796）和0.16ng/mL（范围，2.0-1.2285）。转移性疾病部位包括骨骼（他唑帕尼组和安慰剂组分别为1.86%和8.84%）、淋巴结（9.36%和6.41%）、内脏肺（4.11%和2.15%）和内脏肝（1.3%和0.4%）。

在他唑帕尼组和安慰剂组中，64.4%和67.2%的患者的ECOG体能状态分别为0。此外，他唑帕尼组中27.1%的患者既往有阿比特龙（5.2%）或多西他赛（21.4%），而安慰剂组为27.3%（阿比特龙为6.2%，多西他赛为23.1%）。他唑帕尼组和安慰剂组患者的HRR状态分别为78.9%和79.2%无缺陷或未知。

对于接受他唑帕尼加恩杂鲁胺治疗的患者，86.3%的患者进行了肿瘤组织基线HRR基因状态评估，14.2%的患者评估了组织和循环肿瘤DNA（ctDNA），没有患者单独评估ctDNA。对于接受安慰剂加恩杂鲁胺治疗的患者，这些比率分别为86.1%、14.1%和0.2%。

在他唑帕尼组中，21.1%的患者在相应的HRR基因[CR1]中发生了1个或多个改变。基因改变非常平衡，与先前的报告一致。其中包括：CDK12（5.7%），BRCA2（5.7%），ATM（5.7%），CHEK2（1.5%），BRCA1（1.2%）和其他（ATR，ANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2，RAD51C; 3.5%）。在安慰剂组中，20.3%的患者在相应的HRR基因中发生了1个或多个改变，包括CDK12（7.2%），BRCA2（6.9%），ATM（3.5%），CHEK2（1.2%），BRCA1（1.0%）和其他（3.2%）。

来自OS中期分析的其他数据显示，他唑帕尼加恩杂鲁胺的中位OS为36.4个月（95%CI，33.5-NR），安慰剂加恩杂鲁胺的NR（95%CI，33.7-NR）（HR，0.89;95%CI，0.69-1.14;P = .35）。这些数据已经成熟了31%。

他唑帕尼组PSA进展的中位时间为26.7个月（95%CI，21.2-30.4），安慰剂组为17.5个月（95%CI，14.1-20.8）（HR，0.72;95%CI，0.58-0.89;P = .002）。他唑帕尼组和安慰剂组的细胞毒性化疗的中位时间分别为NR（95%CI，37.0-NR）和NR（95%CI，32.3-NR）（HR，0.49;95%CI，0.38-0.65;P < .001）。他唑帕尼加恩杂鲁胺的中位PFS2为36.4个月（95%CI，33.5-NR），而安慰剂加恩杂鲁胺的中位PFS35为3.95个月（28%CI，6.0-NR）（HR，77.95;0%CI，61.0-98.04;P = .<>）。

接受他唑帕尼加恩杂鲁胺治疗的可评估患者的ORR为120.61%，包括完全缓解（CR）率为7.37%，部分缓解（PR）率为5.24%，稳定疾病率为2.30%，进展性疾病率为0.5%。安慰剂加恩杂鲁胺（n = 8）治疗的可评估患者的ORR为132.43%，CR率为9.18%，PR率为2.25%，稳定疾病率为8.28%，进展性疾病率为8.22%。

关于安全性，98.5%和94.5%的患者分别在他唑帕尼组和安慰剂组中出现任何治疗紧急不良反应（TEAE）。任何与治疗相关的TEAE的比率分别为89.7%和69.6%。在他唑帕尼组中，39.4% 的患者报告了严重的 AE，其中 19.6% 的患者患有严重的治疗相关 AE （TRAE）。在安慰剂组中，分别有26.7%和3.0%的患者发生严重不良事件和严重TRAEs。

他唑帕尼组和安慰剂组的3/4级TEAEs发生率分别为71.9%和40.6%。5级TEAEs发生在他唑帕尼组中3.3%的患者中，而安慰剂组为4.5%。在他唑帕尼组中，没有5级TEAE被认为与治疗相关，而安慰剂组为0.5%。

在实验组中，他唑帕尼的剂量中断、减少和停药分别发生在75.4%、56.0%和19.1%的患者中。对照组中分别有23.4%、7.2%和12.2%的患者报告了安慰剂的中断、减少和停止。

关于他拉唑帕尼特别感兴趣的TEAEs，实验组1例患者在安全性报告期内出现骨髓增生异常综合征，2例患者在随访期间出现急性髓系白血病。在对照组的实验组中，5.9%的患者（10例中有3例为0级）发生肺栓塞。

导致他唑帕尼剂量减少的最常见TEAE包括贫血（43.2%），中性粒细胞减少（15.1%）和血小板减少症（5.5%）。值得注意的是，49.0% 的患者在基线时患有 1/2 级贫血。实验组中3.4%的患者报告了46/5级贫血，中位发病时间为3.3个月，8.3%的患者因贫血而停用他唑帕尼。然而，他唑帕尼的中位相对剂量保持在80%以上。

PROs显示，他唑帕尼加恩杂鲁胺显着延长了全球健康状况/生活质量的明确临床恶化的时间。他拉唑帕尼/恩杂鲁胺（n = 30）的中位恶化时间为8.95个月（27%CI，0.39-6.395），而安慰剂/恩杂鲁胺的中位恶化时间为25.0个月（95%CI，22.9-30.4）（n = 398;人力资源，0.78;95% 置信区间，0.62-0.99;P = .04）。

“TALAPARO-2试验的初步分析结果支持使用他唑帕尼加恩杂鲁胺作为mCRPC男性的一线治疗，无论HRR基因改变状态如何，”Agarwal总结道。