卡博替尼XL184治疗抗骨转移如何？

　　卡博替尼(Cabozantinib)以前称为XL184，最近在前列腺癌患者的II期试验中卡博替尼显示出前所未有的抗骨转移的活性。卡博替尼是酪氨酸激酶MET和VEGFR2的双重有效抑制剂。它是一种由Exelixis开发的用于多种癌症的口服药物，如甲状腺髓样癌(MTC)、肾癌等。

　　除此之外XL-184卡博替尼不只是治疗甲状腺癌，肾癌等肿瘤疾病，XL-184卡博替尼的二期临床试验发现卡博替尼对于多种肿瘤骨转移都有非常好的疗效，比如在68例骨转移患者中，59例骨转移缩小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的患者，骨扫描显示转移病灶部分或完全消失，并且在治疗6周后即可得到改善。

　　作为MET和VEGFR2抑制剂，卡博替尼抑制转移和血管生成。MET已知在许多肿瘤类型中被上调，并且被认为促进转移。在原发性和转移性前列腺癌中观察到MET表达，在骨转移中观察到较高的MET水平。MET，肝细胞生长因子(HGF)的配体在前列腺癌中过表达。HGF血浆水平是前列腺癌的预后标志物，观察到HGF的血浆水平升高与CRPC中总体存活降低相关。根据临床前研究，MET和HGF都被前列腺癌中的雄激素信号传导途径上调。此外，有证据表明MET和VEGFR信号传导途径在成骨细胞和破骨细胞(骨微环境中的细胞)的功能中具有关键作用，所述骨微环境通常在骨转移发生和进展期间发现失调。

　　卡博替尼在前列腺癌骨转移数据的意义

　　在前列腺癌骨转移中观察到的高活性率以前在批准的或实验的试剂中没有见到。虽然最初的20个患者数据被怀疑地看到，在ASCO展示的长期和更大的队列结果显示卡博替尼对骨转移以及骨转移标记物具有真正的作用。然而，重要的是注意到，目前没有用于评价骨转移的标准量度，因为没有试剂对癌症中的骨转移尚未具有有意义的作用。

　　在美国，估计有22万例前列腺癌，近15%的患者在手术，放射治疗或缓慢生长疾病的初始治疗后最终进展。进展的患者通常接受雄激素剥夺治疗，其阻断刺激前列腺癌细胞生长的雄性性激素。接受这种治疗的绝大多数患者发展为骨转移，这是CRPC患者的发病率和死亡率的主要原因。目前的护理标准仅提供2-5个月的生存获益。

　　骨转移引起正常骨重建的破坏。这些骨损伤通常导致骨骼骨折增加，脊髓压迫和严重的骨痛。骨扫描是一种可视化这些病变的方法。此外，分别对于成骨细胞和破骨细胞活性的ALP和CTx(标志物)的血液水平的增加与较短的总生存期相关。

　　其他肿瘤类型如甲状腺癌

　　在“临床肿瘤学杂志”上发表了晚期实体瘤或淋巴瘤的I期试验数据，包括85例患者的药物安全性和肿瘤反应的数据。研究中的37名患者有甲状腺髓样癌(MTC)，公布的数据包括基因分型，药代动力学和药效学生物标志物结果。在I期试验中37名MTC患者中的10名具有部分反应，其中5名患者在他们的第一次放射学评估中显示部分反应。17名患者的肿瘤负荷从基线降低至少30%。在37例MTC患者中有25例发现至少6个月(6.4至31.1个月)的稳定性疾病。MTC中的III期试验正在进行，尚未公布中期结果。然而，根据Exelixis，试验接近实现其所需的解盲的进展事件数量。

　　来自阿斯利康的竞争性口服抑制剂凡德他尼也显示出显着的活性，并且今年早些时候被批准。

　　卵巢癌

　　在ASCO，也报道了用于II期卵巢癌试验的数据。卵巢癌结果是晚期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌患者的长期随访数据，其中一半患有铂类难治性/耐药性卵巢癌(无铂间期为6个月或更短)。57%的患者接受了两次或多次以前的铂治疗，一些患者有其他治疗方案，如VEGF通路抑制剂或toptotecan。Cabo在这些患者中表现出有希望的活性，而不依赖于对铂类疗法的先前反应。最佳总体反应率为24%(16个部分反应和1个完全反应)，包括铂难治性疾病的患者。 12周疾病控制率为53%。这些结果表明Cabo非骨转移癌的更广泛的潜力，因为骨转移在卵巢癌中是相当罕见的。

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