卡博替尼二线治疗晚期肝癌III期数据报告

　　肝癌是世界上第三大致死原因，而肝细胞癌是肝癌最常见的形式。如果不经治疗，晚期肝癌患者通常无法生存超过6个月。据估计，2017年美国的41000个肝癌新发病例中，将有29000人死于肝癌。

　　近日，新英格兰医学杂志在线发表III期CELESTIAL研究结果，卡博替尼(Cabozantinib)治疗索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者总生存期可达10.2个月(安慰剂对照8.0个月)，无进展生存期为5.2个月(安慰剂对照1.9个月)，64%的患者疾病得到控制。

　　关于CELESTIAL研究

　　CELESTIAL研究(NCT01908426)是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，在全球19个国家超过100个临床中心，采用卡博替尼治疗晚期肝细胞癌患者。

　　该研究共有707名接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者，且可能接受过2线针对晚期肝细胞癌的系统性治疗、且肝功能尚完善。

　　患者按2:1比例随机分配，纳入每日接受60毫克卡博替尼的治疗组或安慰剂对照组， 试验的主要终点为总生存期，次要终点包括客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。探索终点包括病人报告的结果、生物标志物和药物安全性。

　　研究结果

　　CELESTIAL研究结果显示，卡博替尼中位总生存期(OS)10.2个月，安慰剂组为8.0个月(HR 0.76,95%CI 0.63-0.92; P = 0.0049)。中位无进展生存期(mPFS)方面，卡博替尼组为5.2个月，安慰剂组为1.9个月， 增加了一倍以上(HR 0.44,95%CI 0.36-0.52; p <0.0001)。

　　两组客观缓解率分别为卡博替尼组4%和安慰剂组0.4%(p = 0.0086)。 两组的疾病控制率(DCR，完全缓解+部分缓解+疾病稳定)分别为64% vs 33%。

　　在对其中一个仅使用过索拉非尼治疗后进展的亚组患者(占所有患者70%)分析，卡博替尼治疗组患者中位总生存期为11.3个月 vs 安慰剂组 7.2个月(HR 0.70,95%CI 0.55-0.88)，无进展生存期分别为 5.5个月 vs 1.9个月(HR 0.40, 95 % CI 0.32-0.50)。

　　安全性方面，卡博替尼的不良反应与既往已知安全性一致。与安慰剂组相比，卡博替尼组最常见(≥10%)3或4级不良反应是手足皮肤反应(17%vs 0%)，高血压(16%vs 2%)，AST升高(12%vs 7%)，疲劳(10%vs 4%)和腹泻(10%vs 2%)。

　　卡博替尼组有6名患者出现治疗相关5级不良反应(包括肝功能衰竭、食管支气管瘘、门静脉血栓、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征)和安慰剂组有1名患者(肝功能衰竭) 。 卡博替尼组的16%患者和安慰剂组的3%患者由于治疗相关不良事件而停止治疗。

　　关于卡博替尼

　　卡博替尼(Cabozantinib，XL184，商品名：Cometriq、Cabometyx)是一种多靶向小分子抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受体靶点。目前已在美国获批用于治疗甲状腺髓样癌(商品名：Cometriq)及肾细胞癌(商品名：Cabometyx)。

　　官方评论

　　纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)医学博士兼CELESTIAL首席研究员Ghassan K. Abou-Alfa表示：“晚期肝癌患者在接受索拉菲尼后，一旦发生疾病进展，他们之后的可用治疗方案就变得非常有限。这些研究结果表明，如果卡博替尼获批，那么其可能成为治疗领域的一个重要补充，可以减缓疾病进展，更关键的是，延长这些患者的生存时间。”

　　米兰Humanitas癌症中心医学肿瘤科副主任Lorenza Rimassa补充说：“晚期HCC患者的预后极差，且治疗选择有限，而晚期HCC在世界范围内发病率又高，因此，人们迫切需要新的治疗选择。CELESTIAL试验显示，对于接受过2线以内治疗的HCC患者来说，卡博替尼可显著延长总生存期和无进展生存期，(一旦获批)可能成为该治疗领域的重要补充。”

　　易普森(Ipsen)首席科学官兼研发部执行副总裁Alexandre Lebeaut表示：“这周在NEJM上发表的三期CELESTIAL试验数据进一步证实了该药对晚期肝癌患者的重要性。我们将与我们的合作伙伴Exelixis一起，继续扩展卡博替尼的适应征，让实体肿瘤以外的其它癌种也能用该药治疗，以满足其它患者的新药需求“。

　　今年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)已正式受理卡博替尼(商品名：Cabometyx)的补充新药申请(sNDA)，治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者。该申请拟在2019年1月14日前完成审批决定。

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