伊布替尼（Imbruvica）延长早期CLL的进展时间如何？

       布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼显著改善了早期慢性淋巴细胞白血病（CLL）和不良预后因素患者的无事件生存期（EFS），但根据发表在《血液》上的CLL12试验的结果，该药物与相关的心血管（CV）毒性有关。

       根据德国科隆大学医院的通讯作者Petra Langerbeins博士的说法，该研究的数据也证实了先前记录伊布替尼CV毒性的出版物。Langerbeins博士补充说，通过避免使用CYP3A4相互作用的药物和口服抗凝剂，可以降低这种毒性。

       目前对早期无症状CLL的治疗标准是观察和等待观察方法，直到出现进行性骨髓衰竭或白血病相关症状的临床症状。

   “观察和等待无症状CLL的概念是基于几项试验，这些试验未能通过早期治疗干预改善结果，”Langerbeins博士解释说。“CLL12试验通过风险分层，靶向干预挑战了这一概念，并证明了伊布替尼对无症状Binet A期CLL和不良预后因素患者的疗效。

       在III期CLL12试验中，Langerbeins博士及其同事招募了进展风险增加的无症状Binet A CLL初治患者。进展风险由八个不同的加权因素决定，包括年龄（>60 岁）、男性、β2-微球蛋白 1.7-3.5 mg/L 或 >3.5 mg/L、东部肿瘤合作组体能状态 >0、胸苷激酶 >10 U/L、未突变的免疫球蛋白重链基因状态、11q 缺失和 17p 缺失。

       患者被随机分配接受420毫克/天的伊布替尼（n = 182）或安慰剂（n = 181）。主要终点是EFS。研究人员还评估了无进展生存期（PFS）、后续治疗和安全性作为次要结局。

       在主要终点分析的数据截止时，伊布替尼组共有100名患者和安慰剂组85名患者仍在接受治疗。伊布替尼组约35.7%的患者和安慰剂组约45.9%的患者提前停止了指定的治疗，最常见的原因是伊布替尼组的不良事件（81.5%）和安慰剂组的疾病进展（54.2%）。

       在中位随访期31个月时，与安慰剂组的患者相比，伊布替尼组患者的EFS有显著改善（分别为中位数未达到和47.8个月;风险比[HR]=0.25;95%CI 0.14-0.43;p<0.0001）。伊布替尼组的三年EFS率也更高（87.3%对60.4%）。由于悬而未决的生存分析，研究人员指出，数据太不成熟，无法确认伊布替尼的总体生存获益。

       伊布替尼组未达到中位PFS，安慰剂组为14.8个月（HR=0.18;95%CI 0.12-0.27;p<0.0001）。安慰剂组中接受后续治疗的患者比例更高（26% vs 6.6%）。

       两个治疗组的发生率和不良事件（AE）严重程度相似。心房颤动、肺炎和皮疹是伊布替尼组中最常见的严重不良事件（SAE），而安慰剂组中最常见的SAE是基底细胞癌、肺炎和心肌梗死。

       在33.5%的患者中观察到伊布替尼相关的出血风险。研究人员能够通过研究方案修正案消除口服抗凝剂的使用以及教育临床医生了解CYP3A4药物 - 药物相互作用来降低这种风险。

       Langerbeins博士指出，安慰剂组中AE的分布似乎代表了典型的健康和白血病相关问题：最常见的是肺炎，基底细胞癌和急性心肌梗死。

  “结果表明，继发性并发症可能是由未经治疗的CLL免疫监测减少引发的，并指出伊布替尼通过减少糖蛋白VI胶原蛋白介导的血小板活化，扩散和聚集来预防血栓栓塞并发症的潜在保护作用，”她说。