尼拉帕尼加入醋酸阿比特龙和泼尼松可改善HRR基因改变的转移性CRPC男性的放射影像学PFS。

       在具有同源重组修复 （HRR） 基因改变的去势抵抗性转移性前列腺癌 （mCRPC） 患者中，与单独使用醋酸阿比特龙相比，在醋酸阿比特龙和泼尼松龙的基础上加用 PARP 抑制剂尼拉帕尼可延长影像学无进展生存期 （rPFS），但加用尼拉帕尼似乎并不能改善 HRR 基因改变阴性的 mCRPC 患者的结局。1这些结果最近由加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的Kim N. Chi博士及其同事在临床肿瘤学杂志上报道。

       在 3 期 MAGNITUDE 研究中，BRCA1/2 基因改变的患者使用尼拉帕尼加醋酸阿比特龙和泼尼松龙的二联疗法获益最大，尽管当还包括另外 7 个其他 HRR 基因时，在可检测到改变的患者中实现了 rPFS 的改善。池博士说，这些结果强调了HRR相关基因的组织和种系检测的重要性，这与mCRPC管理的许多指南一致。

  “这种测试的结果是可操作的，这意味着这些患者有资格接受PARP抑制剂治疗，”他说。“其次，这些基因改变具有预后重要性。例如，我们的研究证实BRCA1 / 2改变的前列腺癌预后较差。

       在MAGNITUDE中，670名接受HRR生物标志物状态筛查的mCRPC患者被随机分配1：1至尼拉帕尼，200mg每日一次，或安慰剂，作为醋酸阿比特龙和泼尼松的补充。先前使用醋酸阿比特龙和泼尼松龙治疗长达 4 个月可用于治疗去势抵抗性疾病。

       HRR生物标志物阳性组由423名患者组成，在FoundationOne CDx测定中测试的1个基因中的9个或多个发生改变（ATM，BRCA1，BRCA2，BRIP1，CDK12，CHEK2，FANCA，HDAC2或PALB2）; 247名患者进入没有HRR相关基因改变。主要终点是rPFS，通过BRCA1/2组的盲法独立中心评价评估，然后对所有HRR生物标志物阳性的患者进行评估。

       正如预期的那样，发现的最常见的基因改变是BRCA1 / 2突变，该突变存在于HRR阳性队列中的225个中。HRR阳性组的中位年龄为69岁，约21%有内脏转移，23%既往接受过醋酸阿比特龙和泼尼松，20%既往接受过基于紫杉烷类药物的化疗，3%既往接受过雄激素受体靶向治疗。

       量级研究结果

       在HRR阳性队列中，中位随访18.6个月后，尼拉帕尼组的rPFS明显更长，为16.5个月，而安慰剂组为13.7个月（HR 0.73;P = .022），在BRCA1/2突变阳性亚组中观察到尼拉帕尼与安慰剂相比最显着的益处（16.6 vs 10.9个月，HR 0.53;P = .001）。

       在随机分配到尼拉帕尼组的HRR阳性亚组中，几个次要点也有所改善，包括症状进展的时间和开始细胞毒性化疗的时间。在这种情况下，尼拉帕尼在HRR阴性队列中没有证明rPFS有益。

   “风险比基本上是1，因此，宣布徒劳无功，并停止了生物标志物阴性组的累积，”池博士说。

尼拉帕尼没有观察到新的安全信号。约28.3%接受尼拉帕尼治疗的患者患有≥3贫血。在HRR生物标志物阳性队列中，导致尼拉帕尼组剂量减少的最常见不良事件是贫血（13.2%）和血小板减少症（2.8%）。

       总生存数据尚不成熟。

   “尽管在多变量分析的HRR阳性队列中，尼拉帕尼有改善生存率的趋势，但目前还没有显着差异，”池博士说。

       他指出，在先前报道的一项类似研究PROpel中，在所有mCRPC患者中，在阿比特龙中添加PARP抑制剂观察到rPFS益处。2在 PROpel 的回顾性分析中，HRR 阳性和 HRR 阴性的患者联合治疗后具有 rPFS 获益，尽管在 HRR 阴性队列中效果较差。HRR阴性队列的PROpel和MAGNITUDE结果之间存在差异的原因可能包括试验设计差异（前瞻性与回顾性以及HRR阴性队列的样本量）以及当前检测HRR缺陷的检测灵敏度。