PARP抑制剂在去势抵抗性前列腺癌中的应用

       PARP抑制剂是一种精准的癌症药物，可阻断同源重组修复（HRR）缺陷的癌症（例如BRCA1和/或BRCA2突变）中的DNA损伤反应（DDR）。

       PARP酶在DNA修复中发挥作用，包括修复化疗引起的DNA损伤。靶向和抑制这种酶的精准癌症药物可能导致癌细胞死亡和增加对化疗的敏感性，被称为PARP抑制剂。通过阻断这种酶，癌细胞内的DNA不太可能被修复，导致细胞死亡，并可能减缓或停止肿瘤生长。

       Lynparza是世界上第一种针对遗传性癌症突变进入市场的药物，并且被发现使多达三分之一的前列腺癌患者受益，其中包括许多没有遗传癌症基因但癌症在DNA修复方面存在缺陷的人根据2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的初步研究结果。

       PARP抑制剂在去势抵抗性前列腺癌中的应用

       PROfound临床试验评估了Lynparza与Xtandi（恩杂鲁胺）或Zytiga（阿比特龙）相比在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性中的有效性和安全性，这些男性在先前接受新的激素抗癌治疗后进展，并且在HRR途径中涉及的15个基因之一中具有合格的基因突变，包括BRCA1 / 2， 自动取款机和CDK12。

        试验结果表明，与Xtandi或Zytiga相比，Lynparza在选择BRCA1 / 2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC男性中延缓了癌症进展，并进一步证实了在晚期前列腺癌男性中进行基因组检测的价值。2020 年 <> 月发表的更新试验结果显示，与 Lynparza 相关的癌症进展延迟导致总生存期提高，这导致 FDA 批准用于有害或疑似有害种系或体细胞同源重组修复 （HRR） 基因突变转移性 mCRPC 的患者，这些患者在先前使用 Xtandi 或 Zytiga 治疗后进展。

       与Xtandi或Zytiga相比，Lynparza将死亡风险降低了31%。Lynparza的中位生存期为19.1个月，而Xtandi或Zytiga的中位生存期为14.7个月。

       大约三分之一的难治性前列腺癌男性的一个或多个基因与修复受损的DNA有关。BRCA突变是迄今为止最常见的突变，在1%的DNA修复突变癌症中发现。其他常见的DNA修复突变是基因ATM，CDK3，CHEK33和PALB12。

       试验结果显示，在选择BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的亚群）的mCRPC男性中，Lynparza与Xtandi或Zytiga相比，总生存期的关键次要终点具有统计学意义和临床意义的改善。9

       在另一项针对 155 名转移性去势抵抗性前列腺癌和有害 BRCA 改变患者的研究中，据报道，对 Rubraca 的总体反应率为 50%。