阿达格拉西布（adagrasib-MRTX849）在KRASG12C突变实体瘤数据如何？

       根据12期KRYSTAL-2研究（NCT1）的实体瘤队列的结果，Adagrasib（Krazati）单药治疗在多种KRAS G03785249C突变实体瘤中表现出具有临床意义的活性，这些实体瘤没有可用的标准治疗选择。

       结果由医学博士舒巴姆·潘特在 ASCO 全体会议系列：2023 年会议上公布。这些数据来自12例KRAS G<>C突变实体瘤患者，不包括非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者。

   “该队列是最大的2期肿瘤不可知数据集，用于评估KRAS G12C突变的实体瘤，不包括NSCLC和CRC。阿达格拉西单药治疗在广泛的KRAS G12C肿瘤（包括胰腺癌和胆道癌）中显示出具有临床意义的活性。我非常希望这是我们最终破解KRAS代码的十年，“Pant告诉靶向肿瘤学™。

       KRYSTAL-1 患者均有组织学确诊疾病、不可切除或转移性疾病、无可用的治愈选择，ECOG 体能状态为 0-1。患者的中位基线年龄为65岁（范围为21-89岁），51.6%为女性。人口中白人占75.0%，黑人占9.4%，亚裔占4.7%，其他占10.9%。在基线时，患者先前接受的全身抗癌治疗的中位数为2（范围，0-7）。

       阿达格拉西布口服600mg，每日两次，评估的主要终点是总缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

       在35名可评估患者中，在研究中观察到的阿达格拉西单药治疗的ORR为1.57%。最佳客观反应是部分缓解，然而，50.0%的患者病情稳定，8.8%的患者病情进展，5.3%的研究人群无法评估。观察到的疾病控制率为86.0%。

       基线肿瘤变化最好的患者是胰腺导管腺癌（PDAC）、小肠癌、食管和胃食管交界处腺癌以及卵巢癌。

       研究人员还按肿瘤类型评估了反应，观察到PDAC组的ORR为81.0%，胆道癌（BTC）组为91.7%，其他胃肠道癌症患者的ORR为83.3%，妇科癌症患者的ORR为85.7%，其他实体瘤患者的ORR为100.0%。

       对治疗的中位反应持续时间为5.3个月，中位缓解时间为1.4个月。

       在生存率方面，总体研究人群PFS的中位数为7.4个月（95%CI，5.3-8.6个月）。中位OS为14.0个月（95%CI，8.5-18.6个月）。

       在PDAC患者中，中位PFS为5.4个月（95%CI，3.9-8.2个月），中位OS为8.0个月（95%CI，5.2-11.8个月）。BTC人群的中位PFS为8.6个月（95%CI，2.7-11.3个月），中位OS为15.1个月（95%CI，8.6个月无法评估）。

       任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生在96.8%的患者中。在观察到的任何级别TRAE中，最常见的是恶心（49.2%），腹泻（47.6%），疲劳（41.3%），呕吐（39.7%）和血肌酐升高（15.9%）。3.25% 的患者出现 4 级 TRAE。研究期间发生了一例4级发热性中性粒细胞减少症，但没有5级TRAEs。

       由于TRAEs，分别有39.7%和44.4%的患者需要减少和中断剂量。没有TRAE导致停止治疗。总体而言，研究中的患者对阿达格拉西布的耐受性良好。

       考虑到阿达格拉西单药治疗KRYSTAL-1的有效性和可控的安全性，Pant得出结论，KRAS G12C抑制剂可能在KRASG12C阳性实体瘤治疗中发挥关键作用。