Olumiant（巴瑞替尼）用于治疗中度至重度类风湿关节炎

       Olumiant®（巴瑞替尼）是首批批准用于治疗需要氧气支持的住院成人的中度至重度活动性类风湿关节炎 （RA）、特应性皮炎、斑秃 （AA） 和 Covid-19 的每日一次口服选择性 Janus 激酶 （JAK） 抑制剂之一。

       什么是类风湿性关节炎和斑秃

       RA是一种自身免疫性疾病，其特征是炎症，疼痛，肿胀，僵硬，功能丧失和关节逐渐破坏。它可以影响任何关节，但最常见的是影响手腕和手指的关节。这种疾病会影响其他身体部位，如眼睛、嘴巴和肺部。

       RA通常始于中年，最常见于老年人。遗传、环境条件和激素活性都是发展这种疾病可能性的因素。

       AA通常被称为脱发，是一种自身免疫性疾病，会导致身体攻击自己的毛囊，导致头发成团出来。

       巴瑞替尼的作用机制

       Olumiant是一种JAK抑制剂，通过抑制干扰JAK-STAT信号通路的选择性JAK1和JAK2酶的活性来发挥作用。

       细胞因子在调节细胞生长和免疫反应中起着重要作用。它们结合并激活I型和II型细胞因子受体，这些受体依赖于JAK酶进行信号转导。

       JAK抑制剂药物可阻止JAK酶和JAK磷酸化细胞因子受体的活性并阻断细胞因子信号传导。

       磷酸化的细胞因子受体产生信号转导器和转录（STAT）因子激活剂，调节基因转录，并抑制免疫发病机制。

       巴瑞替尼的效果

       RA适应症的NDA是根据2014年2015月的III期临床试验RA-BEACON，2015年2015月的RA-BUILD，<>年<>月的RA-BEGIN和<>年<>月的RA-BEAM的结果提交给FDA的。

       FDA的批准是基于RA-BEACON研究的积极成果。

       RA-BEACON包括527名RA患者，他们对传统的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）反应不足。该研究的主要终点是第20周的ACR12反应率。

       与安慰剂治疗患者的49%相比，约20%接受Olumiant治疗的患者表现出更高的ACR27反应。该药物在第一周后提供了早期症状缓解，并且与安慰剂相比，身体功能显着改善。

       RA-BUILD纳入了对生物疗法没有表现出任何明显反应的RA患者。该研究包括先前接受过甲氨蝶呤治疗或没有甲氨蝶呤治疗的患者，并且不知道其他传统或生物DMARDs。

       为了评估巴瑞替尼的安全性和有效性，RA-BUILD招募了大约600名患者，这些患者被随机分配到三个研究组之一：每周一次口服甲氨蝶呤单药治疗，4mg每日一次口服巴瑞替尼单药治疗或4mg每日一次巴瑞替尼联合每周一次口服甲氨蝶呤。

       该试验表明，基于治疗20周后ACR24反应的巴利替尼单药治疗不劣于甲氨蝶呤单药治疗。根据ACR20反应，发现巴瑞替尼优于甲氨蝶呤。

       进行RA-BEAM是为了证明巴瑞替尼联合甲氨蝶呤在RA患者中的安全性和有效性，与安慰剂24周或阿达木单抗52周相比。它招募了1，300多名患者，随机分配到4mg口服-每日一次巴瑞替尼与甲氨蝶呤或每隔一周注射40mg，阿达木单抗与甲氨蝶呤或安慰剂与甲氨蝶呤。

       该试验证明了巴瑞替尼在12周和24周后优于安慰剂，基于ACR20反应，在预防进行性放射学结构关节损伤方面。

       还发现巴瑞替尼在 28 周后 DAS12-hsCRP 评分（RA 患者的疾病活动度评分计算器）的反应和改善方面优于阿达木单抗。在治疗12，24和52周观察和评估巴瑞替尼治疗的益处。

       巴瑞替尼的第五次III期研究于2014年在中国进行。该试验纳入了对甲氨蝶呤不满意、对甲氨蝶呤、常规DMARDs或肿瘤坏死因子抑制剂反应不足的患者。

       两项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验 ACTT-2 和 COV-BARRIER（包括 COV-BARRIER OS 7 附录研究）的结果支持 FDA 批准该药物用于 Covid-19 治疗。

       FDA对AA的批准是基于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2研究，这是最大的III期AA临床试验计划，其中Olumiant的有效性和安全性在1，200名成年重度AA患者中进行了评估。