布加替尼试验研究报告说明及注意事项

　　2期ALTA试验是一项正在进行的全球多中心、2组、布加替尼开放治疗试验，入组222例克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC成人患者。患者分别接受90毫克布加替尼每日一次方案(n=112例)或180毫克每日一次(7天导入期90毫克每日一次)方案(n=110例)。主要终点是研究者评定的客观缓解率(ORR)(按RECIST v1.1)。关键追加终点包括独立评审委员会(IRC)评定的ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、颅内ORR、颅内DOR、安全性和耐受性。

　　ALTA试验结果显示，接受180毫克给药方案的患者中，研究者和IRC评定的ORR均为56%。研究者和IRC评定的中位DOR分别为13.8和15.6个月。研究者和IRC评定的中位PFS分别为15.6和16.7个月。此外，基线时脑转移灶可测量的患者(n=18例)中，IRC评定的颅内ORR为67%;IRC评定的颅内缓解中位持续时间为16.6个月。中位总生存期为34.1个月。

　　接受90毫克给药方案的患者中，研究者评定的ORR均为46%，IRC评定的ORR均为51%。研究者和IRC评定的中位DOR分别为12.0和16.4个月。研究者和IRC评定的中位PFS均为9.2个月。此外，基线时脑转移灶可测量的患者(n=26例)中，IRC评定的颅内ORR为50%;IRC评定的颅内缓解中位持续时间为9.4个月。中位总生存期为29.5个月。

　　关于ALK+ NSCLC

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85%。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排。

　　武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌。

　　关于布加替尼 (brigatinib)

　　布加替尼 布加替尼是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药，2017年2月武田收购了该药企。2017年4月，布加替尼最近获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。 2018年7月，加拿大卫生部核准布加替尼用于治疗ALK抑制剂(克唑替尼)用药期间进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大卫生部核准布加替尼的主要依据是枢纽性2期ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK)试验的结果。

　　布加替尼已获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

　　brigatinib临床开发项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人士开发创新治疗药物的持久承诺。该全方位项目包括下列临床试验：

　　· 1/2期试验，旨在评估布加替尼的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性

　　· 2期枢纽性ALTA试验，评估 布加替尼两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性

　　· 3期ALTA-1L全球随机试验，比较 布加替尼与克唑替尼在既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性

　　· 2期单组多中心试验，受试者是日本ALK+ NSCLC患者，重点是alectinib用药期间进展的患者

　　· 2期全球单组试验，评估布加替尼用于alectinib或ceritinib用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者

　　· 3期全球随机试验，比较布加替尼与alectinib在克唑替尼用药期间进展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性

　　布加替尼(brigatinib)：欧盟重要安全性信息

　　特别警示与用药注意事项

　　肺不良反应：可发生与ILD/肺间质炎特征吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。多数肺不良反应发生于治疗最初7天。1度或2度肺不良反应随治疗中断或剂量调整而缓解。年龄增高及克唑替尼末次给药与布加替尼首次给药之间的间期较短(少于7天)与肺不良反应发生率增高独立相关。在启用布加替尼治疗时应考量上述因素。部分患者在布加替尼治疗后期出现肺间质炎。应监测患者呼吸系统症状(例如呼吸困难、咳嗽等)的新发或恶化，尤其是在治疗最初1周。任何有呼吸系统症状恶化的患者若出现肺间质炎证据，应立即进行调查。若疑诊肺间质炎，应暂停布加替尼给药，评估患者症状的其他病因(例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。剂量应相应调整。

　　高血压可发生。布加替尼治疗期间应定期监测血压。应按标准指南治疗高血压，以控制血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，应加大心率监测的频率。对于重度高血压(≥ 3度)，应暂停布加替尼，直至高血压恢复至1度或基线。剂量应相应调整。

　　心动过缓可发生。若布加替尼与已知能引起心动过缓的其他药物合并使用，应加以关注。应定期监测心率和血压。若出现症状性心动过缓，应暂停布加替尼治疗。应评估已知能引起心动过缓的合并用药。若恢复，剂量应相应调整。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药或心动过缓复发，应停用布加替尼。若发现有致病的合并用药，剂量应相应调整。

　　视觉障碍可发生于布加替尼用药期间。应告知患者报告任何视觉症状。对于新发或恶化的重度视觉症状，应考虑进行眼科评估和减量。

　　肌酸磷酸激酶(CPK)升高已有报道。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。治疗期间应定期监测CPK水平。按CPK升高的严重程度，暂停布加替尼治疗并相应调整剂量。

　　胰腺酶升高：淀粉酶和脂肪酶升高已有发生。布加替尼治疗期间应定期监测脂肪酶和淀粉酶。按实验室异常的严重程度，暂停布加替尼治疗并相应调整剂量。

　　肝脏毒性：肝酶(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶)和胆红素升高已有发生。启用布加替尼前及治疗最初3个月期间每2周应评估肝功能，包括AST、ALT和总胆红素。此后应定期进行监测。按实验室异常的严重程度，暂停布加替尼并相应调整剂量。

　　高血糖：血清葡萄糖升高已有报道。启用布加替尼之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停布加替尼直至血糖获得充分控制。若恢复，可考虑减量 ，否则可永久停用布加替尼。

　　药物药物相互作用：应避免布加替尼与强效CYP3A抑制剂合并使用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，布加替尼剂量由180毫克减至90毫克，或由90毫克减至60毫克。强效CYP3A抑制剂停用后，应重新启用布加替尼，剂量是强效CYP3A抑制剂启用前所耐受的剂量。应避免布加替尼与强效CYP3A诱导剂合并使用。

　　生育力：应告知育龄女性在布加替尼治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

　　乳糖：布加替尼含有乳糖一水合物。伴有半乳糖不耐受、乳糖酶完全缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者不应服用该药。

　　不良效应

　　接受布加替尼推荐给药方案治疗的患者中最常见(≥ 25%)不良反应有AST升高、高血糖、高胰岛素血症、贫血、CPK升高、恶心、脂肪酶升高、淋巴细胞计数降低、ALT升高、腹泻、淀粉酶升高、疲乏、咳嗽、头痛、碱性磷酸酶升高、低磷酸血症、APTT延长、皮疹、呕吐、呼吸困难、高血压、白细胞计数降低、肌痛、周围神经病变。

　　接受布加替尼推荐给药方案治疗的患者中与肿瘤进展无关的最常见(≥ 2%)严重不良反应有肺间质炎、肺炎、呼吸困难。

　　特殊人群

　　老年人：布加替尼在65岁及以上患者中的安全性和有效性数据有限，这提示，老年人无需调整剂量。没有85岁以上患者的可用数据。

　　肝功能损害：轻度肝损(Child-Pugh A级)或中度肝损(Child-Pugh B级)患者无需调整布加替尼剂量。重度肝损(Child-Pugh C级)患者推荐最初7天起始剂量降至60毫克每日一次，然后为120毫克每日一次。

　　肾功能损害：轻度或中度肾功能损害(肾小球滤过率估值(eGFR) ≥ 30毫升/分钟)患者无需调整布加替尼剂量。重度肾功能损害(eGFR < 30毫升/分钟)患者推荐最初7天起始剂量降至60毫克每日一次，然后为90毫克每日一次。重度肾功能损害患者应密切监测新发或恶化的呼吸系统症状(例如呼吸困难、咳嗽等)，尤其是在第一周，这些症状可能提示ILD/肺间质炎。

　　儿童：布加替尼在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确立。无可用数据。

　　重要安全性信息

　　警示与注意事项

　　间质性肺病(ILD)/肺间质炎：布加替尼可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组(9毫克每日一次)为3.7%，90→180毫克组(180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次)为9.1%。6.4%的患者早期(启用布加替尼后的9天内;中位起病在2天内)出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状(例如呼吸困难、咳嗽等)的新发或恶化，尤其是在启用布加替尼的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停布加替尼，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因(例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启布加替尼或永久停用布加替尼。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用布加替尼。

　　高血压：ALTA试验中，高血压的报告率，布加替尼 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在布加替尼治疗前应控制血压。布加替尼治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停布加替尼。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启布加替尼。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用布加替尼治疗。布加替尼与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

　　心动过缓：布加替尼可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。布加替尼治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停布加替尼，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启布加替尼;否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低布加替尼剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用布加替尼。

　　视觉障碍：ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应(包括视物模糊、复视和视敏度减低)报告率，布加替尼 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停布加替尼，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启布加替尼。对于4度视觉障碍，应永久停用布加替尼。

　　肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，布加替尼 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。布加替尼治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停布加替尼。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启布加替尼。

　　胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。布加替尼治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停布加替尼。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启布加替尼。

　　高血糖：ALTA试验中，43%接受布加替尼的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖(基于空腹血糖水平的实验室评估)。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受布加替尼期间需要启用胰岛素。启用布加替尼之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停布加替尼直至血糖获得充分控制，也可考虑 布加替尼减量或永久停药。

　　胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用布加替尼可引起胎儿损害。缺乏布加替尼在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在布加替尼治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

　　不良反应

　　严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎(总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%)和ILD/肺间质炎(总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%)。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症(各1例)。

　　最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。

　　药物相互作用

　　CYP3A抑制剂：应避免布加替尼与强效CYP3A抑制剂合并使用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，布加替尼应减量。

　　CYP3A诱导剂：应避免布加替尼与强效CYP3A诱导剂合并使用。

　　CYP3A底物：布加替尼与CYP3A底物(包括激素类避孕药)合并用药可引起CYP3A底物的浓度降低和失效。

　　特殊人群用药

　　孕妇：布加替尼可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

　　哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在布加替尼治疗期间不得授乳。

　　育龄男女：

　　避孕：应告知育龄女性在布加替尼治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。

　　不育： 布加替尼可引起男性生育力减退。

　　儿童用药：布加替尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

　　老年用药：布加替尼临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介于65-74岁，4.1%为75岁或以上。≥65岁患者与较年轻患者的安全性或有效性未见有临床意义的差异。

　　肝或肾功能损害：轻度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。布加替尼在中度或重度肝损或重度肾脏损害患者中的安全性尚未研究。

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