非小细胞肺癌中的RET抑制剂有哪些？

非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球死亡的重要原因，尽管迄今为止取得了重大进展。在NSCLC中已经发现了多种分子改变，导致基于靶标的药物的开发，这些药物显示出显着的临床益处。转染（RET）融合过程中的重排最近已成为一个新的潜在靶标，并且已经在RET阳性NSCLC中测试了许多非选择性和选择性RET抑制剂。那么非小细胞肺癌中的RET抑制剂有哪些？

RET基因重排在1-2%的NSCLC腺癌中发现，并且与EGFR、ALK或RAS突变相互排斥。RET融合的NSCLC与脑转移的高风险相关。卡博扎替尼和万德他尼以前使用过，效益不大，毒性显著。然而，selpercatinib和pralsetinib在获得了有希望的II期临床试验结果后，最近获得了美国食品药品监督管理局的批准。

Selpercatinib（LOXO-292）

塞尔帕替尼 是一种高选择性RET激酶小分子抑制剂，已被美国食品药品监督管理局批准用于RET融合治疗NSCLC。在一项针对105名接受铂类化疗预处理的患者的II期试验中，ORR为64%（95%置信区间[CI]，54%-73%），中位反应持续时间为17.5个月。在39名先前未经治疗的患者中，ORR为85%，90%的反应在6个月时持续。颅内反应为91%（95%CI为59%至100%）。

最常见的不良事件是高血压（14%）和LFT增加（12%）。更新的总体疗效和安全性数据继续表明，selpercatinib对RET融合患者具有持久的抗肿瘤活性 + NSCLC。一项全球随机3期试验NCT04194944（LIBRETTO-431）正在进行中，该试验评估了selpercatinib与标准一线治疗的比较。

普拉替尼（普吉华）

美国食品药品监督管理局根据ARROW I/II期试验批准了普拉西替尼，该试验对RET融合阳性NSCLC患者在既往治疗或未治疗的情况下显示出疗效。ARROW试验的最新结果显示，既往接受铂治疗的患者的ORR为62%，DCR为91%（n = 126）和79%（n = 68），治疗幼稚患者的DCR为93%。既往铂类药物组的中位PFS为16.5个月，而治疗幼稚组的PFS仍未成熟。

最常见的TRAE是天冬氨酸转氨酶升高（39%）、贫血（35%）、丙氨酸转氨酶升高（27%）、便秘（26%）和高血压（25%）。总体而言，6%的患者因TRAEs而停止治疗[73]。一项III期临床试验目前正在招募患者（NCT04222972）。

TPX-0046是下一代RET抑制剂，在耐药癌症模型中具有活性，包括溶剂前沿突变（SFM）介导的耐药性。一项针对RET抑制剂耐药性和幼稚RET驱动癌症的I/II期临床试验正在进行中（NCT04161391）。

BOS172738是一种口服、高效和选择性RET抑制剂。它有 > 对血管内皮生长因子受体2的300倍选择性。在NCT03780517的1期临床试验中，它正在RET改变的晚期实体瘤（包括晚期NSCLC）中进行研究。

根据报告的结果，BOS172738在研究的67名患者中表现出良好的安全性。最常见的TEAE是肌酸酐磷酸激酶（CPK）升高（54%）、呼吸困难（34%）、面部水肿、天冬氨酸转氨酶升高、贫血（各25%）和中性粒细胞减少症、腹泻（各22%）。BOS172738显示出广泛的抗肿瘤活性，研究者评估的ORR为33%（n = 18/54）和33%的NSCLC ORR（n = 10/30）。