恩西地平（Idhifa）的作用机制和临床数据介绍?

Idhifa（enasidenib）是一种处方药，用于治疗具有异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）突变的急性髓系白血病（AML）患者，其疾病在先前治疗后已复发或未改善。接受Idhifa治疗的患者出现了分化综合征的症状，如果不治疗，这可能是致命的。Idhifa 最常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、黄疸和食欲下降。那么恩西地平（Idhifa）的作用机制和临床数据介绍?

恩西地平（Idhifa）：复发/难治性IDH2突变AML

I/II期临床试验（NCT01915498）检查了IDH2抑制剂依那西替尼的剂量范围为每天50至650 mg。根据药代动力学和药效学数据，选择每天一次口服100 mg作为扩张期。在214名接受100 mg剂量治疗的R/R AML患者中，38.8%的患者（CR 19.6%）出现了总体缓解（CR+CR伴不完全计数恢复[CRi]+CR伴血小板不完全恢复[CRp]+部分缓解[PR]+形态无白血病状态[MLFS]），中位缓解时间为5.6个月。

首次反应时间约为2个月，CR时间约为4个月。与7等强化治疗方案相比 + 3，埃那西替尼未能获得早期反应并不一定意味着治疗失败。首次反应是在开始治疗几个月后报告的，接受治疗的中位周期数为5个（范围1-25）。IDH2-R140和IDH2-R172突变患者的反应和存活率相似。2-HG抑制的程度仅与IDH2-R172患者的反应相关，突变IDH2克隆的清除与反应相关。

美国食品药品监督管理局批准的有效性是基于CR+CR，在199名患有IDH2突变的R/R AML的成年人中，部分血液学恢复率（CRh）为23%（95%CI为18-30），中位缓解期为8.2个月，根据推荐剂量的埃那西替尼治疗的伴随诊断测试。CRh定义为骨髓母细胞少于5%，中性粒细胞绝对计数超过500/μL，血小板计数超过50000/μL。此外，关于输血独立性的数据是支持性的。在157名基线时依赖红细胞和/或血小板输注的患者中，53名（34%）在基线后56天内独立于输注。

最常见的治疗突发不良事件是高胆红素血症（81%，15%分级 ≥ 3） ，被认为与埃那西替尼通过抑制UGT1A1干扰胆红素代谢有关。没有患者需要减少高胆红素血症的剂量。据报道，14%的患者在开始服用恩那西尼后10天至5个月内出现IDH抑制剂相关分化综合征（DS）。然而，最近的一项分析表明，任何级别DS的真实发生率都更高，为19%，3级或更高级别DS为13%，包括两例死亡（1%）。23%的患者出现白细胞增多，10%的患者出现分级 ≥ 3毒性，并在61%的DS病例中独立观察到。依那西替尼似乎没有引起细胞减少或严重感染。

总体而言，埃那西替尼是R/R IDH2突变AML患者的一种可耐受的治疗选择。鉴于已证明的输血对患者的益处，恩那西尼可能对无法耐受标准细胞毒性药物的老年患者特别有用。然而，尚不清楚R/R IDH2突变AML的年轻患者是否会从更强化的治疗模式中受益。将来的试验结合恩那西尼和强化挽救化疗是有必要的。

一项名为IDHENTIFY（NCT02577406）的多中心III期临床试验目前正在进行中，该试验比较了在二线或三线治疗后60岁或以上IDH2阳性R/R AML受试者中，依那西尼与常规治疗方案的疗效和安全性。其他正在进行的试验包括埃纳西替尼（或伊沃西替尼）联合阿扎胞苷在新诊断的IDH突变AML患者中的Ib/2期试验（NCT02677922）、埃纳西替尼（或依沃西替布）联合诱导和巩固治疗在新诊断IDH突变的AML患者中、，以及埃那西替尼在HSCT后维持治疗的I期研究（NCT03515512）。