维奈托克（Venclexta）组合：新诊断的AML ≥ 75岁或合并症

什么是Venclexta，它是如何使用的？

Venclexta是一种处方药，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤和急性髓系白血病的症状。Venclexta可以单独使用或与其他药物一起使用。Venclexta属于一类称为B细胞淋巴瘤抑制剂的药物。

维奈托克（Venclexta）组合：新诊断的AML ≥ 75岁或合并症

B细胞淋巴瘤2（BCL-2）是线粒体凋亡途径的关键调节因子，并导致AML母细胞的存活和持久性。BCL-2螯合促凋亡BAX，当BCL-2被拮抗时释放，进而增强线粒体外膜的通透性，导致细胞死亡。

Venetoclax是一种口服、强效、选择性BCL2抑制剂，已被证明对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有活性。在AML中，BCL2抑制被认为可以在不影响正常造血干细胞的情况下克服化疗耐药性。低甲基化剂（HMA）阿扎胞苷已被证明可降低MCL-1的水平，MCL-1是一种对AML细胞存活很重要的抗凋亡蛋白，也是venetoclax的潜在耐药性途径。

Venetoclax作为R/R环境中的单一药物，在II期研究中显示出很少的活性，CR+CRi率为19%（CR6%），中位OS为4.6个月。然而，在IDH1/2突变的患者中，33%的患者实现了CR+CRi。随后，一项大型多中心Ib期剂量递增研究（NCT02203773）对年龄≥50岁的幼稚患者进行了venetoclax联合HMA（阿扎胞苷或地西他滨）的治疗 65岁，不符合标准诱导化疗条件。既往接受HMA治疗或有良好细胞遗传学风险的患者被排除在外。

所有venetoclax剂量与阿扎胞苷或地西他滨联合用药的总有效率（CR+CRi）为67%，中位有效率为11.3个月（95%CI 8.9-未达到[NR]），中位OS为17.5个月（95%CI 12.3-NR）[70]。该试验是美国食品药品监督管理局于2018年11月加速批准该联合用药的基础，其疗效基于75岁或以上患者或患有排除使用强化诱导化疗的合并症的患者的CR率和CR持续时间。

值得注意的是，该组合对高危亚组有效：≥ 75年，CR+CRi 65%，中位反应持续时间9.2个月（95%CI 6.4-12.4）；不良遗传学（TP53，FLT3-ITD），CR+CRi 60%，中位反应持续时间6.7（95%CI 4.1-9.4）；和继发性AML，CR+CRi 67%，中位反应持续时间未达到（95%CI 12.5-未达到）。

NPM1和IDH1/2突变的患者在这种组合中似乎有特别有益的结果（CR+CRi分别为91%和71%）。通过多参数流式细胞术测量，对于获得CR/CRi且最小残留疾病（MRD）小于10−3的患者，未达到中位OS和反应持续时间。当MRD大于10−3时，再次未达到中位OS，但中位反应持续时间为11.3个月。这些MRD结果需要进一步研究，以确定其对反应持续时间和总体结果的预测价值。

800 mg和1200 mg剂量的不良反应发生频率更高，400 mg是III期试验和美国食品药品监督管理局批准的选择剂量。即使在400 mg剂量下，复发性3级和4级中性粒细胞减少症也需要通过剂量中断、给药持续时间缩短和/或治疗周期延迟进行管理。

最常见的（> 10%）等级 ≥ 出了venetoclax联合HMA治疗患者的3个不良反应和实验室异常。与CLL患者不同，试验中未观察到肿瘤溶解综合征（TLS），但所有患者在第1周期接受venetoclax的递增给药，住院至少3至5天，并在给药前接受TLS预防至少72小时。

venetoclax联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）在新诊断患者中的I/II期试验（NCT02287233）导致CR+CRi率为54%，CR+CRi的中位持续时间为8.1个月（95%CI 5.3-14.9个月），中位OS为10.1个月（95%CI 5.7-14.2个月）。在这项试验中，89%的NPM1突变患者实现了CR或CRi。FLT3突变患者的CR+CRi率为44%，而TP53突变患者的CR+CRi率则为30%。

对于LDAC组合，在3天的递增计划后，600 mg venetoclax的剂量耐受性良好。与LDAC联合的不良事件与venetoclax和HMA试验之前列出的不良事件相似。附加等级 ≥ >中的3种药物不良反应或实验室异常 5%的患者包括低钾血症（20%）、低钙血症（16%）、出血（15%）和低钠血症（11%）。TLS的发生率为3%。

venetoclax加HMA或LDAC的两种选择都适用于75岁以上或患有妨碍使用强化化疗的合并症的患者。将venetoclax和阿扎胞苷与单独的阿扎胞苷（VIALE-A）（NCT02993523）以及Venetoclaz和LDAC与单独的LDAC（VIALE-C）（NCTO 3069352）进行比较的验证性III期试验正在进行中，以确认联合疗法的临床益处。根据初步反应率和生存率数据，除非患者之前接受过MDS的HMA，否则首选HMA主干。没有明确的数据支持一种HMA优于另一种，尽管有更多关于阿扎胞苷组合的数据，并且这是III期试验选择的方案。