来那替尼/贺俪安(NIRATINIB)针对HER2点突变有什么治疗优势？

来那替尼（Nerlynx，贺俪安）在乳腺癌治疗中具有哪些优势？许多指南提示对于高危患者可以考虑使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗一年的治疗方案。那么，是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗更好，还是曲妥珠单抗治疗一年后转为来那替尼效果更好，这需要临床医生进行决策。

在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中，存在多种针对HER2的靶向药物，例如国内常用的曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗以及国外的T-DM1和拉帕替尼等。这些药物在HER2乳腺癌的临床试验中显示出良好的治疗效果。目前，以曲妥珠单抗为基础的一线治疗、帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、T-DM1单药以及卡培他滨联合拉帕替尼的二线治疗方案已经形成。而来那替尼作为HER2的靶向药物仍然在这些方案中发挥着重要作用，特别适用于曲妥珠单抗治疗后的乳腺癌患者，得益于其独特的治疗机制。

优势一：广泛而特异的作用靶点，可考虑使用来那替尼作为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1耐药后的主要治疗药物

来那替尼可以靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前所有HER2药物中作用靶点最广泛的一类药物。先前的研究发现，曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路扩增，HER1与HER2在下游信号通路中相互影响，通过旁路激活引发肿瘤发展。然而，来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好地避免这种情况，这是逆转耐药的原因之一。

在这三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，与其他靶向药物类似。但是，关键的区别在于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1属于大分子单抗，在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区域。经过长期治疗后，肿瘤细胞可能产生耐药性，并出现HER2基因的继发突变，引发HER2蛋白胞内分子的变化，导致自发性磷酸化，激活下游通路。曲妥珠单抗等药物由于作用于胞外，对这种情况无能为力，这是重要的耐药原因之一。而来那替尼则通过结合HER2胞内ATP结合蛋白区域，在信号通路的下游进行截流，有效地抑制所有异常激活所导致的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一个重要原因。因此，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1耐药的患者，可以考虑使用以来那替尼为主的治疗方案。目前尚未明确单药应用的试验结果，但已有许多与化疗联合使用的临床研究。

优势二：当HER2存在点突变时，来那替尼可作为治疗选择

除了扩增外，HER2基因也可能发生原发性突变，这与前述的继发突变类似。HER2点突变主要发生在两个区域：HER2蛋白胞外结构域（309-310位氨基酸）和酪氨酸激酶结构域（755-781位氨基酸）。目前已经发现的HER2点突变包括：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞实验表明，上述突变对于临床试验中的药物来那替尼敏感，大部分突变对拉帕替尼也敏感，但L755S和del755–759对拉帕替尼具有耐药性。需要进行大规模的临床试验来进一步验证其他药物的疗效。虽然HER2点突变在乳腺癌中的发生频率较低，只有2%-4%，但针对这种突变进行药物治疗仍然可以获得较好的疗效。

来那替尼能够阻断通过表皮生长因子受体、HER1、HER2和HER4信号通路传导，适用于早期激素受体阳性（HR+）、HER2过表达/扩增的乳腺癌女性患者，在完成曲妥珠单抗辅助治疗后进行延长辅助治疗。