ALK抑制剂克唑替尼耐药后还能服用什么药物？

ALK靶向治疗的背景

ALK基因编码一种RTK，该RTK在休眠前的胚胎发生过程中参与神经元发育[205]。通常，ALK激活多种信号通路，如PI3K-AKT、CRKL-C3G、MEKK2/3-MEK5-ERK5、JAK/STAT和MAPK通路。在癌症中，涉及ALK基因的易位形成了近30种不同的融合致癌基因。

这些融合致癌基因的蛋白质产物表现出改变的空间和时间调节，解除对多种信号通路的调节，并驱动肿瘤发生。在几种癌症中发现了ALK改变，如间变性大细胞淋巴瘤、NSCLC、炎性肌成纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管鳞状细胞癌、肾髓质癌、肾细胞癌、肾癌、癌症、结肠癌、浆液性卵巢癌和间变性甲状腺癌。

每种融合蛋白都与癌症的特定亚型相关。例如，最常见的ALK突变，棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK融合，在约3-13%的NSCLC患者中发现[205207208209]。ALK已被证明是一种有吸引力且临床上成功的药物靶点。迄今为止，在正在进行临床试验的10种小分子ALK抑制剂中，有4种获得了美国食品药品监督管理局的批准。

ALK抑制剂的作用机制。

ALK激活参与细胞增殖和存活的各种信号通路，包括PI3K通路、RAS/MEK通路和JAK/STAT通路。ALK抑制剂通过与ATP结合位点结合并阻断ALK的激活而具有类似的作用机制。克唑替尼是美国食品药品监督管理局批准的第一种ALK抑制剂，但不幸的是，对克唑替尼常因ALK基因突变而产生耐药性。因此，开发了色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和洛拉替尼，可用于对克唑替尼无反应的患者。

ALK抑制剂的临床研究进展

已经开发了三代ALK抑制剂，并彻底改变了晚期ALK阳性患者的治疗。其中包括：第一代ALK抑制剂克唑替尼（Xalkori®，前身为PF-02341066，辉瑞）；第二代抑制剂，色瑞替尼（Zykadia®，前身为LDK378；诺华）、阿来替尼（Alcensa®，原名为RO5424802/CH5424802，Hoffman-La Roche，股份有限公司/Genentech，股份有限公司）和brigatinib（Alunbig™, 前身AP26113，武田制药有限公司）；以及第三代抑制剂洛拉替尼（PF-06463922；辉瑞；）。

克唑替尼是2011年第一个获得美国食品药品监督管理局批准的ALK抑制剂，是ALK阳性NSCLC的二线治疗方法，此前含铂化疗失败。这是由于I期“PROFILE 1001”和II期“PROFILE 1005”试验的成功，试验证明ORR分别为60.8%和59.8%，中位PFS分别为9.7和8.1个月。“PROFILE 1007”试验的III期结果证实，与标准化疗（分别为20%和3.0个月；）相比，克唑替尼的有效率和中位PFS显著更高（分别为65%和7.7个月）。

此外，“PROFILE 1014”试验显示，在未经治疗的晚期NSCLC患者中，与标准一线铂/培美曲塞化疗相比，克唑替尼具有优越性；它现在是一种已获批准的治疗方法。克唑替尼通常耐受性良好，常见不良事件包括胃肠道不适、视觉障碍和肝毒性。然而，重大不良事件的病例报告包括多形性红斑、急性间质性肺病、急性呼吸系统综合征

不幸的是，大多数患者在克唑替尼治疗后1至2年内出现耐药性。通常，克唑替尼后复发的患者会出现中枢神经系统进展。二级耐药性归因于ALK基因的点突变、基因扩增和下游信号通路的修饰以绕过ALK抑制。对克唑替尼的耐药性导致了更有效和选择性的ALK抑制剂的开发，详情如下。

Ceritinib（色瑞替尼）的效力大约是克唑替尼的20倍，是下一个在2014年获得美国食品药品监督管理局加速批准的ALK抑制剂。在一项I期试验“ASCEND-1”证明ORR为60%，中位PFS为7.0个月后，在克唑替尼治疗后，色瑞替尼被批准用于治疗复发或难治性ALK阳性NSCLC。

重要的是，在之前接受过克唑替尼治疗的患者中，色瑞替尼治疗导致56%的有效率，这表明色瑞替尼在有或没有获得性耐药突变的患者中都是有效的。在II期（ASCEND-2[26227]和ASCEND-3）和III期试验（ASCEND-4和ASCEND-5）中也发现了类似的阳性结果。“ASCEND-4”的结果批准了色瑞替尼作为转移性NSCLC患者的一线治疗药物，这些患者的肿瘤为ALK+。胃肠道副作用阻碍了西替尼的使用，尽管最近的一项试验“ASCEND-8”发现，减少剂量并与食物一起服用色瑞替尼可以减少不良事件。

Alectinib（阿来替尼）被开发为一种更具选择性和效力的ALK抑制剂，在体外表现出三倍的ALK抑制作用。该药物最初于2015年获得美国食品药品监督管理局的加速批准，用于治疗ALK+转移性NSCLC患者，这些患者的疾病在克唑替尼上进展或对其不耐受。I/II期试验表明，与克唑替尼不同，阿来替尼对之前接受过ALK抑制剂治疗的患者有效，对中枢神经系统转移有效。

第三期“ALEX”试验的结果表明，与克唑替尼相比，阿来替尼具有更高的疗效和更低的毒性，该试验于2017年升级为定期批准，用于治疗ALK+转移性NSCLC的早期患者。在“ALEX”试验中，阿来替尼的12个月无事件生存率为68.4%，而克唑替尼为48.7%。这可能反映了阿来替尼治疗比克唑替尼的最大优势，因为中枢神经系统的进展率明显较低。在接受阿来替尼治疗的患者中，只有12%的患者出现中枢神经系统进展，而接受克唑替尼治疗患者中，这一比例为45%。此外，41%接受阿来替尼治疗的患者发生3-5级不良事件，相比之下，接受克唑替尼的患者发生率为50%。

2017年，与阿来替尼和西替尼一样，Brigatinib获得了美国食品药品监督管理局的加速批准，用于治疗ALK+转移性NSCLC患者，这些患者的疾病在克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受。第二阶段“ALTA”试验的结果显示ORR为54%。这与阿来替尼和色瑞替尼的ORR相似，但brigatinib的中位PFS在12.9个月时要高得多，而色瑞替尼为5.7-6.0个月，阿来替尼为8.1-8.9个月。胃肠道副作用很常见且相对较轻，尽管严重的肺部毒性在很大程度上导致了3.7%的致死率。

洛拉替尼是第三代ALK抑制剂，旨在抑制ALK抗性突变体并穿透血脑屏障（BBB）。与其他ALK抑制剂一样，洛拉替尼于2017年4月获得美国食品药品监督管理局的突破性治疗指定。在此之前，成功进行了I/II期试验（NCT01970865），在之前接受过ALK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.4%，颅内ORR为59.4%。此外，90%接受洛拉替尼一线治疗的患者已确认ORR。将一线克唑替尼与一线洛拉替尼进行比较的三期“皇冠”试验正在进行中，预计完成日期为2023年。与其他主要副作用为肝毒性和胃肠道不适的ALK抑制剂不同，洛拉替尼的常见副作用包括高胆固醇血症（72%）、高甘油三酯血症（39%）、周围神经病变（39%）和周围水肿（39%）。