卡博替尼可用于晚期肝细胞癌

癌症是癌症相关死亡的第四大常见原因，2018年全球共有782000人死亡[1]。癌症最常见的形式是肝细胞癌（HCC），每年新增病例超过60万例。大多数HCC病例发生在亚洲和撒哈拉以南非洲，原因是地方性慢性乙型肝炎病毒感染。在西方国家，酒精和慢性丙型肝炎病毒感染是主要的危险因素，由于非酒精性脂肪性肝炎的患病率不断上升，HCC的发病率也在稳步上升。大多数HCC患者都有潜在的肝硬化，这不仅限制了手术选择，而且可能导致全身药物的安全性不同。尽管有新的治疗选择，HCC是一种侵袭性疾病，晚期疾病患者预后较差。

2018年11月，卡博扎替尼在欧洲获得批准，随后于2019年1月在美国获得批准，这是基于对不可切除HCC患者进行的全球随机、安慰剂对照、3期细胞试验的阳性结果，这些患者之前接受了一到两种治疗，包括索拉非尼。

卡博替尼对肝癌的治疗效果

第2阶段数据

卡博扎替尼最初是在一项多队列、随机、停药试验中进行研究的，该试验招募了526名晚期肿瘤患者。患有九种不同肿瘤（包括HCC）的患者接受卡博替尼胶囊治疗（100 mg，每日一次）。在本试验中，疾病控制率（DCRs） > 观察到40%的患者患有去势抵抗性前列腺癌症、癌症、黑色素瘤、转移性癌症、HCC和NSCLC。HCC队列（n = 41）分别发表了更详细的内容。该队列招募了来自欧洲或美国的晚期HCC患者（n = 26）和亚洲（n = 15） 肝功能保留（仅Child-Pugh期A）。大多数患者之前接受过一种系统性治疗（n = 30），即索拉非尼（n = 22）。总共有9名患者接受了幼稚的系统治疗，2名患者之前接受了两种系统治疗。12周时的总体DCR为66%，两名患者（5%）出现部分反应。在亚洲患者中，DCR为73%。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为5.2个月和11.5个月。观察到的效果与先前的索拉非尼治疗无关。

第3阶段数据

在一项全球、随机、双盲、3期试验（CELESTIAL，XL184-309）中，对既往接受治疗的晚期HCC患者进行了卡博扎替尼与安慰剂的比较评估[。共有707名肝功能保留的患者（Child-Pugh A期）以2:1的比例被随机分配接受卡博替尼片（60 mg，每日一次）或匹配的安慰剂。符合条件的患者以前接受过索拉非尼治疗，在至少一次HCC全身治疗后出现疾病进展，并且可能接受过最多两次晚期HCC全身方案。主要终点是操作系统。次要终点是PFS和客观有效率（ORR）。在第二次计划的中期分析中，试验显示卡博扎替尼组的OS明显更长。中位OS为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（危险比[HR]0.76；95%置信区间[CI]0.63–0.92；p = 0.005）。中位PFS为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（HR 0.44；95%CI 0.36–0.52；p < 0.001），ORR分别为4%和小于1%（p = 0.009）。令人感兴趣的是，作为肝病潜在病因的慢性乙型肝炎病毒感染患者的死亡和PFS的HR最低。与其他二线治疗相比，这是卡博扎替尼的一个论点。此外，与第三线环境中的患者相比，第二线环境中患者的OS HR更好。

由于CELESTIAL试验排除了Child-Pugh B期肝硬化患者，因此需要对肝功能中度受损的患者（如Child-Pugh B7或8期）进行进一步研究。但即使在Child-Pugh A期患者中，使用白蛋白-胆红素（ALBI）评分进行进一步的预后分层，消除腹水和脑病的主观变量也是可能的。因此，在ALBI 1级患者中，卡博他尼的中位OS为17.5个月，而安慰剂为11.4个月（HR 0.63；95%CI 0.46–0.86）。在ALBI 2级患者中中，卡博他尼的中值OS为8.0个月，安慰剂为6.4个月（HR0.84；95%CI 0.66–1.06），卡博扎替尼的中位PFS为6.5个月，安慰剂为1.9个月（HR 0.42；95%CI 0.32–0.56），而在ALBI 2级患者中，卡博扎替尼的中位数PFS为3.7个月，而安慰剂为1.9（HR 0.46；95%CI 0.37–0.58）。

与健康相关的生活质量

包括肝硬化和HCC在内的慢性肝病都与健康相关的生活质量（HRQOL）受损有关，这是目前HCC关键试验的一个重要次要终点。在CELESTIAL试验中，通过事后分析报告了增量质量调整寿命（QALYs）。在每次研究访视时，使用EQ-5D-5L生活质量问卷记录患者报告的健康状况。在治疗的第50天，与安慰剂相比，平均总QALYs明显减少。然而，随着治疗的继续，卡博替尼治疗患者的健康效用增加，在研究结束时，平均QALYs有利于卡博替尼。

卡博扎替尼在HCC中的真实数据

到目前为止，只有一项在临床试验之外接受卡博扎替尼治疗的晚期HCC患者的回顾性队列研究被报道。在这项德国/奥地利的研究中，纳入了74名患者。巴塞罗那诊所癌症（BCLC）C期患者占86%，Child-Pugh A期肝硬化患者仅占58%。中位起始剂量为40 mg，每日一次（QD）。5%的患者出现部分缓解，中位治疗持续时间为4.4个月，中位OS为7.7个月。

卡博扎替尼治疗HCC的不良事件

在一项2期、多队列、随机、停药试验中，41名晚期HCC患者接受卡博替尼胶囊（100 mg QD）治疗。所有患者都报告了任何级别的AE，而85%的患者报告了AE ≥ 三年级。最常见的AE是腹泻（任何级别63%； ≥ 3级20%），PPE（56%；15%），疲劳（63%；20%），血小板减少症（37%；15%）、恶心（37%；2%）、呕吐（37%；20%）、食欲下降（29%；0%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（27%；10%）、高血压（24%；10%），皮疹（24%；0%），乏力（22%；7%），体重减轻（22%；2%），便秘（22%；0%）和头发颜色变化（22%；0%。在细胞3期关键研究中，卡博扎替尼的配方改为片剂（60 mg QD）。治疗中断和剂量减少（步骤1:每天一次40 mg；步骤2:每天一次20 mg）用于管理AE。卡博扎替尼组68%的患者和安慰剂组36%的患者出现3级或4级AE。频繁的 ≥ 3级事件为PPE（卡博替尼组17%，安慰剂组0%）、高血压（16%，安慰剂组2%）、AST升高（12%，安慰剂组7%）、疲劳（10%，安慰剂组4%）和腹泻（10%，对照组2%）。

在CELESTIAL试验中，卡博扎替尼治疗期间的PPE和高血压与事后分析结果相关[37]。经历过任何级别PPE的患者（n = 188）的存活时间比没有穿戴个人防护装备的患者长（n = 282）（14.4个月vs.8.4个月；HR 0.59；95%CI 0.47–0.74）。高血压患者也是如此 ≥ 3级（n = 61）。中位OS为16.1个月，而非治疗相关高血压患者为9.5个月 ≥ 3级（HR 0.56；95%CI 0.39–0.80）。

在现实世界中，最常见的AE是疲劳和腹泻。