维奈托克组合可能有助于在高危CLL中实现MRD阴性

根据发表在《白血病》杂志上的一项12期试验（NCT2）的结果，在伊布替尼（Imbruvica）或更长时间治疗03128879个月后使用维奈托克（Venclexta）巩固治疗可改善生存率，并在高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中产生更高的骨髓不可测量残留病（MRD）的发生率。

在伊布替尼的基础上加用维奈托克在57个月时实现了12%的患者和71%的患者在治疗完成后的MRD检测不到。检测不到MRD的最佳累积率为73%。此外，在联合治疗后，55%的患者对完全缓解（CR）的反应有所改善。在治疗前，5%的患者经历过CR。

所有患者的淋巴结大小均减小，70个可测量淋巴结的产物直径之和的中位变化为-6%。3 年时的估计无进展生存率 （PFS） 为 95%。

对于具有高危疾病特征的患者，有（65.4%）与没有TP53异常的患者（78.9%;P = .32），有（72.7%）与没有复杂核型的人（66.7%;P = .61），初治者（81.8%）与伊布替尼开始治疗时复发/难治性疾病患者（60.9%;P = .12）。

与不需要减少剂量的患者（60%;P = .76。减少伊布替尼剂量的患者（25%）与未减少伊布替尼剂量的患者（74%;P = .67），无论后者是在研究期间之前还是期间发生。与伊布替尼治疗时间相关的结局也没有差异;接受伊布替尼治疗少于64.80年的患者中有2%实现了检测不到的MRD，而治疗超过5.64年的患者为2%（P=.5）。

“鉴于伊布替尼和维奈托克的不同作用机制，我们假设同时选择两种药物的耐药突变的可能性很低。重要的是，在我们的研究中，1名患者中只有45名在联合治疗期间发展为进展性疾病，“研究人员写道。“因此，在高风险患者中，联合使用伊布替尼和维奈托克治疗可能会降低，但不能消除选择治疗耐药细胞的风险。MRD持久性和对BTK和BCL2联合抑制的抵抗机制仍有待阐明。

这项由研究者发起、反应适应的试验纳入了 45 名 CLL 患者，这些患者至少有 1 个疾病进展的高风险特征，并且接受了至少 1 年的伊布替尼单药治疗。中位患者年龄为68.5岁（范围，51-80），既往治疗的中位数为1（范围，0-3）。

对于其中22名患者，伊布替尼是初始治疗。在整个人群中，接受维奈托克之前伊布替尼治疗的中位持续时间为32个月（范围为12-73）。

TP53突变或17p缺失存在于63%的患者中。在可获得刺激核型结果（n = 36）的患者中，31%具有复杂的核型。维奈托克治疗前的中位MRD百分比为7.3%（范围为0.03%-70.1%）。

主要终点是10个周期治疗后骨髓中4-12敏感性的不可解码MRD率。次要终点包括CR、PFS和安全性。

在研究期间，患者继续接受耐受剂量的伊布替尼，范围为140mg至420mg，每日一次。他们还接受了递增剂量的维奈托克，最高可达400毫克的目标剂量，每天一次。患者接受该方案最多24个周期，每个周期28天，相当于大约2年的治疗。

最常见的不良反应（AE）是47%的患者腹泻，除一人外，所有患者的严重程度均为1/2级。贫血是最常见的 3/4 级 AE，影响 20% 的患者。没有临床或生化肿瘤溶解综合征的实例，也没有任何发热性中性粒细胞减少症。

总共在25名患者中发生了18例严重不良事件。其中包括9例患者的非黑色素瘤皮肤癌，2例患者的骨髓增生异常综合征，6例患者的其他实体瘤和3例的3级感染。

“MRD定向的治疗方法允许快速达到无法检测到的MRD状态的患者早期停止治疗，并在持续检测到MRD的患者中继续维持[Bruton酪氨酸激酶]抑制剂，”研究人员总结道。“这种方法可能通过限制快速反应者接触药物的持续时间和[AEs]的风险，以及[通过]提高保持MRD阳性的次优反应者的缓解耐久性，使患者受益。

研究人员还指出，研究人群的异质性既是设计的有意部分，也是这些发现的潜在限制。