奎沙替尼成为新诊断的具有FLT3 ITD突变的AML的SOC选择

患有FLT3内部串联重复（ITD）突变、新诊断的急性髓系白血病（AML）的患者预后不佳，但奎扎替尼（Vanflyta）在诱导和巩固化疗中加入，并作为单一药物持续长达36个周期，可以提高患有FLT3 ITD突变AML的成人的总生存率，“Quizartinib在AML治疗现状中的作用是什么”，2023年9月6日下午4:07，在血液肿瘤学会第11届年会（SOHO 2023）上。

Erba在接受《SOHO每日新闻》采访时表示：“大约30%至35%的AML患者的受体酪氨酸激酶FLT3会发生激活突变。”。“其中大多数是FLT3 ITD，约占患者的25%至30%，其他5%至10%的患者具有FLT3酪氨酸激酶结构域[TKD]突变。FLT3 ITD与更高的复发风险和更差的生存率有关。”

在3期RATIFY试验（NCT00651261）中对该患者群体中的当前SOC Midostaurin进行了研究。1 Midostaulin与柔红霉素和阿糖胞苷诱导化疗以及大剂量阿糖胞苷巩固联合使用，并与安慰剂的相同治疗计划相比持续长达一年。突变筛查后，717名年龄在16至59岁的新诊断AML和FLT3 ITD或TKD突变患者被随机分配为1:1.1

服用米多他林的患者（n=360）的中位总生存期（OS）为74.7个月，而服用安慰剂的患者（n=357）的中位数总生存期为25.6个月，HR为0.78，单侧P值为.009。根据RATIFY研究人员的说法，这对AML和FLT3突变患者来说是一个显著的改善。1

Erba解释道：“自2017年4月以来，米多他林一直是适合强化化疗患者的SOC。像米多他灵这样的第一代抑制剂的效力较低，对FLT3的特异性也不如第二代抑制剂。”。他是血液学恶性肿瘤和细胞治疗部的医学教授、白血病项目主任，也是北卡罗来纳州达勒姆杜克大学卫生系统的血液肿瘤学家。

第二代抑制剂之一是喹唑替尼。与midostaurin不同，喹唑替尼是一种II型抑制剂，对FLT3 ITD突变具有活性，但对TKD突变没有活性。quizartinib在国际随机3期QuANTUM First试验（NCT02668653）中进行了研究。1,2类似于RATIFY设计，QuANTUM First是一项安慰剂对照试验，评估在阿糖胞苷和柔红霉素或伊达柔比星诱导后，以及在高剂量阿糖胞苷巩固后长达4个周期，每天一次添加40 mg FLT3抑制剂Quizartinb，持续14天。Quizartinib 60 mg每日一次或安慰剂持续长达36个周期的维持。患者可以在诱导治疗后进行异基因造血干细胞移植。将新诊断为AML和FLT3 ITD突变的患者以1:1的比例随机分配到任一组（喹唑替尼，n=268与安慰剂，n=271）。在这项试验中，患者年龄可能高达75岁，FLT3 ITD等位基因频率大于或等于3%，并且在筛查期间必须开始7+3化疗。

QuANTUM第一次试验于2016年开始注册，2017年美多他林在美国获得批准。因此，对照组包括安慰剂，而不是目前的SOC美多他灵。

该试验的数据截止日期为2021年8月13日。患者按地区、白细胞计数和年龄（<60岁或≥60岁）进行分层。大约40%的患者年龄在60岁或60岁以上。主要终点是操作系统；次要终点包括无事件生存期（EFS）、完全缓解期（CR）、复合CR和安全性。探索性终点是CR的无复发生存率和持续时间。

奎扎替尼的中位OS是安慰剂的两倍多，分别为31.9个月和15.1个月，符合试验的主要终点（HR，0.776；95%CI，0.615-0.979；双侧P=.0324）。OS亚组分析显示，性别或蒽环类药物的选择对主要终点没有影响。奎扎替尼的加入提高了老年和年轻患者的生存率，尽管在60岁以上患者的亚组分析中，其益处没有统计学意义。当在异基因造血细胞移植时对生存率进行审查时，HR为0.752（95%CI，0.562-1.008）。无论异基因造血干细胞移植在首次缓解时有无生存益处，喹唑替尼都有生存益处。

Erba说：“从表面上看，OS改善的HR与RATIFY试验中报道的非常相似。然而，请记住，在QuANTUM First接受治疗的患者中，40%的患者年龄在60岁或60岁以上，因此是老年人群，只包括FLT3 ITD的低风险患者。”。“因此，如果我们专门观察FLT3 ITD突变的年轻患者，OS改善的HR为0.684[95%CI，0.493-0.949]。”

与安慰剂组相比，喹唑替尼组的CRc发生率分别为71.6%和64.9%。CR率分别为54.9%和55.4%，不完全计数恢复（CRi）率分别为16.8%和9.6%。奎扎替尼治疗的CR中位持续时间分别为38.6个月和12.4个月。

就EFS而言，对最后一个诱导周期第42天没有CR的患者的初步分析显示，HR为0.916（95%CI，0.754-1.114；P=.2371）。诱导结束时没有CR和诱导结束时无CRc的敏感性分析分别为0.818（95%CI：0.669-0.999；P=.0323）和0.729（95%CI为0.592-0.897；P=.0031）。

CR患者RFS的探索终点显示，奎扎替尼与安慰剂的中位数为39.3个月，而13.6个月（HR，0.613；95%CI，0.444-0.845）。

Erba说：“我相信，与我们基于米多他林RATIFY试验的预期相比，奎扎替尼对适合FLT3 ITD突变AML强化化疗的年轻患者的生存益处更大。”。“支持这一说法的事实是，奎扎替尼治疗2年时的累计复发率仅为31%，而安慰剂治疗为43%。”

喹唑替尼的安全性评估显示，没有新的信号可报告，联合使用和单用喹唑替尼可管理。在92.1%的喹唑替尼组（n=265）和89.6%的安慰剂组（n=268）中观察到3级或更高级别的治疗突发不良事件（TEAE）。奎扎替尼和安慰剂最常见的任何级别TEAE是发热性中性粒细胞减少症（分别为44.2%和42.2%）、发热（42.3%和40.7%）、腹泻（37.0%和35.1%）和中性粒细胞少症（20.4%和10.1%）。

“基于奎扎替尼的单药活性，以及整体生存率的提高、复发的累积发生率的降低、这些缓解的持续时间的延长，以及与QuANTUM First研究中实现的标准强化化疗相结合时更深的缓解，我认为奎扎替尼应该迅速进入这些适合强化化疗的患者的一线使用FLT3 ITD突变进行治疗，”Erba说。