固定持续时间治疗是一线慢性淋巴细胞白血病的新护理标准吗？

小分子抑制剂Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和B细胞淋巴瘤2拮抗剂的出现，导致了慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的范式转变。从患者和临床医生的角度来看，固定持续时间（FD）治疗是CLL初始治疗的一种有吸引力的方法。患者有兴趣在疾病缓解后停止治疗，并且在治疗为FD时，往往对治疗和实验室监测有更好的依从性。同样，如果治疗持续时间有限，轻度毒性可以减轻负担。此外，与治疗相关的经济负担对FD来说变得不那么令人担忧。尽管患者在治疗完成后需要继续监测长期毒性、感染、复发性疾病和耐药性的发展，但FD治疗后的监测力度通常较小。

现代FD治疗基于两种方法显示的结果：venetoclax（Venclexta®；Genentech，AbbVie）和抗CD20单克隆抗体（mAb）的组合，以及Venetoclaz和伊布替尼的双重组合（Imbruvica®；Pharmacyclics，Janssen）。正在进行和最近完成的临床试验正在评估其他方法，例如venetoclax加BTKi加抗CD20 mAb的三重组合。CLL14试验（NCT02242942）是第一个用新型小分子抑制剂评估FD治疗的试验：它比较了venetoclax联合奥比努珠单抗（Gazyva®；基因泰克）和氯霉素联合奥比纽珠单抗在一线治疗已有合并症或肌酸酐清除率低于70 mL/min的患者的疗效。1共有432名患者治疗。所有患者都接受了12个周期的FD治疗，周期持续28天。接受venetoclax加obinutuzumab治疗的患者（n=216）无进展生存期显著延长（PFS；HR，0.35；95%CI，0.23-0.53；P<.001）。

此外，在最近报道的CLL14治疗患者的长期随访中，PFS的益处保持在5年随访中。最重要的是，通过等位基因特异性寡核苷酸PCR检测（ASO-PCR；治疗完成3个月，灵敏度为10-4）在外周血（PB）中评估的可测量残余疾病（MRD）在venetoclax组为76%，而在苯甲氯胺组为35%。

同样，ASO-PCR在骨髓（BM）中评估的MRD率为57%对17%。1,2此外，venetoclax组40%的患者在1×10-6时（治疗结束时通过下一代测序在PB中测量）获得MRD缓解，而对照组为7%。

两组中最常见的不良事件（AE）均为中性粒细胞减少症。在接受venetoclax加obinutuzumab治疗的患者中，3/4级发热性中性粒细胞减少症和感染分别发生在5%和18%。三名接受venetoclax加奥比努单抗治疗的患者出现肿瘤溶解综合征。一个悬而未决的问题是，具有高风险特征的CLL患者是否是FD方法的候选者。在CLL14中接受venetoclax治疗的25名TP53异常（del[17p]和/或TP53突变）患者中，5年PFS为40%。这一结果不如伊布替尼单药治疗的结果，后者根据对接受连续治疗的治疗幼稚（TN）CLL患者的汇总分析，估计4年PFS为79%。

BTKi和Venetoclax组合

另一种FD方法包括结合BTKi和venetoclax。欧洲药品管理局和加拿大卫生部批准伊布替尼加venetoclax用于65岁及以上或18至64岁既往存在合并症或肌酐清除率低于70 mL/min的患者的一线治疗。

批准是基于两项随机试验的结果：GLOW和CAPIVATE。GLOW（NCT03462719。

共有211名患者接受治疗：其中106名患者接受了venetoclax联合治疗。伊布替尼加venetoclax组30个月PFS的估计发生率为81%，而布查尔加奥比努单抗组为36%。在BM中评估的不可检测MRD（uMRD；通过下一代测序评估，截至治疗完成后3个月，灵敏度为10-4），使用伊布替尼加venetoclax评估的比率为52%，使用布查尔加奥比努单抗评估的比率是17%。

同样，在PB中评估的uMRD率为55%对39%。4在接受伊布替尼加venetoclax治疗的患者中，观察到3/4级中性粒细胞减少症和感染分别为35%和15%。此外，在伊布替尼加venetoclax组中，7%的患者发生3/4级心房颤动。

CAPIVATE（NCT02910583）是一项单臂2期研究，包括所有70岁或70岁以下患有CLL的TN成年患者，他们具有足够的器官功能和0至2的ECOG表现状态。值得注意的是，该研究包括高危疾病特征，包括TP53异常。该试验有2个队列：MRD指导的停药和FD治疗队列。

FD队列中的所有159名患者在前3个周期（一个周期持续28天）接受了伊布替尼治疗，随后接受了伊布替尼加venetoclax治疗12个周期（总共15个月的治疗）。27名患者（17%）存在del（17p）或TP53突变。无论del（17p）状态如何，所有研究患者的完全缓解（CR）/不完全计数恢复率为56%。在没有TP53异常的患者中，BM的治疗结束uMRD率（通过灵敏度为10-4的多色流式细胞术评估）为62%，而在TP53异常患者中为41%。

同样，PB的uMRD发生率为76%对81%。在存在TP53异常的情况下，估计的2年PFS率为96%，在没有TP53异常患者中为84%。与GLOW中观察到的情况一样，中性粒细胞减少症是最常见的3/4级AE（33%）。总体而言，研究表明，伊布替尼加venetoclax联合治疗FD对患有CLL的TN患者（包括TP53异常患者）有效。2期单中心试验（由我们小组进行）也表明，伊布替尼加venetoclax联合FD治疗是高危CLL患者的有效初始治疗。6在这项单机构研究中，包括至少有一种高危特征（定义为存在以下其中一种：del[17p]、TP53突变、未突变IGHV、del[11q]或65岁或以上）的患者。所有120名患者在前3个周期（一个周期持续28天）接受了伊布替尼治疗，随后接受了伊布替尼加venetoclax治疗24个周期，时间比GLOW和CAPIVATE更长。20名患者（17%）有del（17p），19名患者（16%）有TP53突变。联合治疗12个周期后，uMRD（通过骨髓中的多色流式细胞术评估，灵敏度为10-4）的发生率为52%，24个周期后为64%。6-8最重要的是，TP53异常和非TP53异常患者的uMRD发生率相似。此外，所有患者的4年PFS估计值为96%，TP53异常患者的估计值为91%。51%的患者出现3/4级中性粒细胞减少症，10%的患者经历3/4级心房颤动。这项研究的结果表明，可能需要为具有高风险疾病特征的患者提供更长的FD。尽管我们等待已完成的FD治疗研究的更长随访结果，以根据独特的患者特征更好地完善这些方法，但几种不同治疗组合的FD研究仍在进行中。

MAJC（NCT05057494）是一项随机的3期研究，比较阿克拉布替尼加venetoclax与Venetoclaz加obinutuzumab治疗FD的疗效。这项研究纳入了具有高危疾病特征的患者，包括TP53异常。类似地，三剂FD治疗也有几项正在进行的试验：扎努布替尼加venetoclax加obinutuzumab（NCT03824483）、阿克拉布替尼加venetoclax+obinutuumab（NCT03836261）和吡托布替尼+venetoclax-+obinuturumab（NC T05536349）。

总之，CLL的FD治疗是一种可以为许多TN患者提供的治疗选择。这是一个积极研究的领域，有许多正在进行的临床试验，我们预计在未来几年，对于具有标准风险特征的CLL患者和患有高风险疾病的患者，将有更多的FD治疗选择。