慢性粒细胞白血病患者如何选择用药？

在决定哪种酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 适合治疗慢性粒细胞白血病 （CML） 患者时，需要考虑几个治疗决策标准。

慢性期CML患者的一线环境有几种选择，主要的随机3期试验显示伊马替尼（格列卫）、尼洛替尼（Tassina）、达沙替尼（Sprycel）和博苏替尼（Bosulif）的长期结果。作为第一步，Deiniger首先研究了这些药物在一线环境中的临床疗效。

总的来说，这些研究是相似的，而不是不同的。无论选择哪种一线TKI，60个月时的总生存率（OS）现在为90%或以上。在所有研究中，观察到第二代TKI（即尼洛替尼、达沙替尼和博苏替尼）有更高的主要分子反应（MMR）；然而，Deiniger表示，这并没有转化为使用这些代理的更好操作系统。他说：“出于某种原因，可能通过有效的抢救，[反应]并不能转化为提高生存率。”。

此外，第二代TKIs的深层分子应答率（MR4.5）更高，尽管伊马替尼没有报道这一终点。在这些第二代药物中，仅在尼洛替尼的3期研究中报告了无治疗缓解（TFR）。

在3期ENESTnd研究（NCT00471497）的10年分析中，2使用300 mg每日两次剂量的尼洛替尼，TFR的估计合格率为48.6%。400 mg每日两次的剂量为47.3%，伊马替尼为29.7%。EURO-SKI试验（NCT01596114）3还检查了TKI的TFR，发现分子无复发生存率（MRecFS）为48%，36个月时分子无复发和无治疗生存率（MRecTFS）为46%。Deiniger说：“如果将第一次、第二次和第三次尝试都包括在内，那么大约30%的患者将能够（在无治疗的情况下保持缓解）。”。

治疗目标是TFR还是OS的讨论通常在12个月后进行。Deiniger说：“如果以生存为目标，你可能会对完全的细胞遗传学反应感到满意，但如果以TFR为目标，那么你可能会考虑改变治疗方案。”。以生存为目标，治疗可能不会停止，这就产生了更多不良事件的可能性。

为了探索与治疗相关的潜在风险，Deiniger转向了ENESTnd研究中出现的不良事件，2特别是心血管（CV）事件。到10年时，与伊马替尼相比，尼洛替尼的CV事件累积率更高。300mg剂量时，16.5%的患者出现CV事件，400mg剂量时为23.5%。伊马替尼组的CV事件发生率为3.6%。

“这些是ENESTnd试验的结果，但我认为它们同样适用于其他第二代TKI，”Deiniger说。“尼洛替尼的事件发生率要高得多，而且它似乎不会很容易或很快消失。需要考虑到随着时间的推移会积累。总的来说，所有第二代TKI都会增加心血管风险。”

在进行治疗之前，应考虑既往病史，尤其是慢性心力衰竭、QT间期延长或左心室分数受损等心血管事件的病史。“没有真正的绝对禁忌症。如果疾病风险要求使用更强效的药物，那么这仍然是驱动因素。如果你不在这种限制下工作，你可以根据合并症选择TKI，”Deiniger说。

避免AE的另一种方法可能是剂量选择。在2022年的倾向评分分析中，将每天50 mg的4个低剂量达沙替尼与每天100 mg的标准剂量进行比较，作为慢性期CML的一线治疗。经过60个月的随访，低剂量达沙替尼的3年MR4.5发生率为77%，标准剂量为62%（P=0.02）。低剂量组的OS发生率为97%，标准剂量组为96%。低剂量组胸腔积液发生率为5%，标准剂量组为21%。

Deiniger说：“这些药物的剂量可能是可以减少的，而不会影响疗效，甚至不会提高疗效。”。“没有典型的剂量限制毒性。根据药代动力学评估，第二代TKI的使用剂量相对较高。”

在第一线治疗设置之后，第一次抢救设置中的治疗选择成为更重要的考虑因素。Deininger指出，晚期CML有三种情况，即原发性或获得性TKI耐药性、诊断时的加速期或爆发期，或在TKI中进展为加速期或发作期。

在获得性耐药性的情况下，BCR-ABL激酶结构域突变分析允许基于获得性改变合理选择TKI选择。例如，Deininger提请注意T315I，它表示对大多数第二代TKI的耐药性。然而，对于这种改变，第三代TKI阿那替尼（Iclusig）显示出中等疗效。他说：“目前，如果第二代抑制剂失败，作为第三代抑制剂的阿替尼可能是首选。”。

Deiniger指出，波纳替尼的主要问题与CV毒性有关。OPTIC试验（NCT02467270）旨在探索该制剂的剂量优化策略。在这项研究中，5名患者开始服用每天45 mg、30 mg或15 mg的剂量。如果BCR-ABL1减少到1%或更低，则剂量减少到15 mg。总体而言，在45 mg和30 mg的起始剂量组中观察到更好的反应，45 mg减少到15毫克被证明是最理想的剂量。研究结果因BCR-ABL1起始水平和突变类型而异，为剂量选择提供了其他指南。

在先前的研究中，Deininger指出，使用阿替尼的CV事件约为15%至28%，而在OPTIC试验中，在45mg和30mg的起始组中，3/4级判定的治疗突发动脉闭塞事件在最低剂量下为4%至6%。无5级闭塞事件报告。

传统的TKI与ATP结合口袋结合；然而，一种新的药剂ascimib（Scemblix）与肉豆蔻醇口袋结合。ASCEMBL试验（NCT03106779）比较了既往两次或两次以上TKI后的ascimib和bosutinib。6该试验排除了T315I或V299L突变患者，因为bosutini在这些组中缺乏疗效。24周时，ascimib的MR4.5发生率为8.9%，而博苏替尼为1.3%。在接受ascimib治疗的患者中，25.5%的患者在24周时达到MMR，而在博苏替尼组中，这一比例为13.2%。

Deiniger说：“就毒性而言，ascimib耐受性很好，可能比博苏替尼耐受性更好。”。

在美国和其他发达国家，加速期或爆炸期在诊断中并不常见。Deiniger说，对于加速期患者，TKI在很大程度上可以治疗这种疾病，效果良好。那些被诊断为爆发期CML的患者更难治疗，而且通常无法通过TKI挽救。在这些个体中，异基因干细胞移植仍然是标准。

在异基因移植的使用方面，Deiniger认为它不再适合大多数慢性期CML患者，除了在其他选择用尽后的第三行。对于那些患有晚期疾病的患者，他建议首先进行TKI，并在进展时考虑移植。对于诊断时的爆发期，同种异体移植可以在整个治疗过程中使用。