Iclusig 提高 pH 阳性 ALL 的 MRD 阴性完全反应

在费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，在强度降低的化疗中添加Iclusig（波纳替尼）增加了最小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率，这意味着治疗后没有发现癌症的痕迹，根据最近在2023年血液肿瘤学院年会上发表的PhALLCON 3期试验的结果。

具体而言，研究结果显示，与格列卫（伊马替尼）相比，含有Iclusig的方案产生了更好的MRD阴性CR率。

截至2022年8月12日，数据截止时，接受Iclusig治疗的患者（154名患者）在诱导结束时（以实现完全缓解为目标的治疗）出现MRD阴性CR，发生率为34.4%，而格列卫组为16.7%（78名患者）。此外，无论CR评估如何，诱导结束时MR4 MRD阴性率分别为41.6%和20.5%。Iclusig组的中位随访时间为20个月（18-24），Gleevec组为18个月（14-24）。

休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部白血病系教授Elias Jabbour博士在演讲中说：“今天，TKI和化疗或类固醇是Ph阳性ALL的标准治疗方法。”。“我们知道这种缓解不会持续很长时间。我们也知道，完全的分子反应非常重要，因为T315I突变的获得驱动了耐药性。”

PhALLCON招募了新诊断为Ph阳性或BCR:ABL1阳性ALL的成年患者。符合条件的患者需要ECOG表现状态为2或更低，这意味着他们能够独立完成所有或大部分日常任务；无慢性、加速期或母细胞期慢性髓系白血病病史或当前诊断；以及缺乏临床上显著的未控制的心血管疾病。

在诱导期MRD阴性CR后，患者被随机分为低强度化疗联合Iclusig 30 mg，每日一次，剂量降至15 mg（164名患者），或低强度化疗与格列卫联合，起始剂量为600 mg，每天一次（81名患者）。在诱导期，患者在三个28天周期内接受TKI加长春新碱和地塞米松治疗，之后评估主要终点，然后进入巩固期，在六个28天的周期内接受TKI加甲氨蝶呤和阿糖胞苷治疗，然后在十一个28天周期内接受TKI加长春新碱和泼尼松维持治疗，最后用TKI单药治疗直至研究完成。此外，在前六个周期中，每月两次鞘内治疗（在脊髓附近进行治疗），以减轻中枢神经系统疾病的预防。

主要终点是MRD阴性CR，关键的次要终点是无事件生存（死亡、耐药白血病、复发或继发性恶性肿瘤）。分子应答率、MRD阴性CR的持续时间、总生存率（从治疗到任何原因死亡的时间）和安全性代表了其他次要终点。

基线患者特征在两组之间得到了很好的平衡；Iclusig组的中位年龄为54岁（19-82岁），Gleevec组的中位数年龄为52岁（19-75岁）。两组中的大多数患者都是女性（55%对53%），ECOG表现状态为1或更低（96%对94%），p190是主要的BCR:：ABL1变体（70%对65%），并且至少有一种心血管共病（56%对64%）。

白细胞和白血病母细胞计数的中位数（测量白细胞类型并可预测预后）在两组之间也相似。

该研究的其他发现表明，MRD阴性的持续时间是不可估计的，这意味着没有足够的患者发生ALL相关事件，而Iclusig组（62名患者）和Gleevec组（15名患者）的MRD阴性患者分别为20.9个月。在总体人群中，治疗失败的时间是不可估计的，分别为21.9个月。

Iclusig和Gleevec组的患者随后接受了抗癌治疗（35%对57%）。随后的抗癌治疗包括第一代BCR:：ABL1 TKIs（10%vs 9%）、第二代或第三代BCR:ABL1 TKI和/或免疫疗法（19%vs 37%），以及基于Iclusig的治疗（8%vs 16%）。

在PhALLCON中，EFS被定义为由于任何原因导致的死亡、诱导结束时未能达到CR或CR复发。Iclusig组有34例EFS事件，而Gleevec组有24例；EFS中位数分别为29个月和29个月。

无进展生存期（PFS；从治疗到疾病进展或死亡的时间）在事后分析中进行分析。中位PFS为20个月，而Iclusig和Gleevec组分别为7.9个月。两组的中位OS都是不可估计的，这意味着在数据收集时，每组中超过一半的患者仍然活着。

Iclusig和Gleevec中MR4-MRD阴性的患者在第3周期中获得分子应答的比率为43%（142名患者中有61名）vs 22%（68名患者中的15名）。在第5周期中，这些比率分别为63%（90例患者中的57例）和52%（33例患者中有17例），在第7周期中为70%（59例患者中41例）和40%（20例患者中8例），而在第9周期中为92%（48例患者中44例）和47%（15例患者中7例）。

在Iclusig和Gleevec组中，MR4.5 MRD阴性（BCR:：ABL1≤.0032%）的患者在第3周期的分子应答率分别为27%（n=38或142）vs 15%（n=10/68），在第5周期的分子响应率分别为40%（n=36/90）vs 30%（n=10/33），第7周期的分子反应率分别为48%（n=28/59）vs 25%（n=5/20），第9周期的分子回应率分别为63%（n=30/48）vs 27（n=4/15）。

安全性研究结果显示，Iclusig和Gleevec的不良反应相似。Iclusig组（163名患者）和Gleevec组（81名患者）均报告了治疗突发副作用，发生率为99%。其中包括严重副作用（60%vs 56%）、中重度副作用（90%vs 93%）、治疗引发的死亡（5%vs 5%）、治疗引起的动脉闭塞事件（2%vs 1%）和治疗引起的静脉血栓栓塞事件（12%vs 12%）。

两组均发生剂量中断（10%对9%）、减少（20%对22%）和中断（68%对40%）。

在Iclusig和Gleevec组中，最常见的中度至重度血液相关副作用是血小板计数下降（63%对58%）、白细胞计数下降（53%对49%）和中性粒细胞计数降低（49%对46%）。3/4级非血液学副作用包括丙氨酸转氨酶水平升高，表明肝损伤（19%对9%）、低钾水平（6%对19%）和高血压（12%对6%）。

截止数据时，Iclusig组41%的患者仍在接受研究治疗，而Gleevec组为12%。由于缺乏疗效（7%对26%）、副作用（12%对12%）、进行性疾病（4%对6%）、造血干细胞移植（HSCT；30%对37%）和其他原因（4%对5%），患者停止研究治疗的比率分别为58%和86%。

患者中止研究的比率分别为18%和22%，死亡（13%对16%）、停药（4%对5%）、失访（0%对1%）和其他原因（1%对0%）是报告的原因。两组患者在任何时间接受HSCT的比率分别为34%和48%。

Jabbour说：“这项研究已经将（Iclusig）确立为Ph阳性ALL的护理标准。”。“在12周时，它在诱导更高的MRD阴性率方面优于（格列卫）。这种优势与更好的PFS和长期EFS的改善有关。（尽管）我们看到了疗效上的优势，但我们没有看到AE的增加。因此，基于这些数据，我们希望Iclusig能够获得批准。”