伊布替尼针对难治性慢性淋巴细胞白血病耐药后如何解决？

        随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼的开发和随后的美国食品药品监督管理局批准，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在过去5年中发生了巨大变化。在CLL中引入激酶抑制剂之前，采用标准治疗的复发性疾病患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对较差。

       在伊布替尼对复发或难治性CLL患者的1b/2期研究中，中位随访30个月，PFS为69%，OS为79%。导致伊布替尼在复发性CLL中获得批准的3期试验将其与CD20单克隆抗体ofatumumab进行了比较。中位随访时间为9.4个月，伊布替尼显著改善了PFS（中位，奥法单抗8.1个月，而伊布替尼未达到）和OS（12个月估计值：奥法单抗81%，伊布替尼90%）。

        对于未接受治疗的CLL患者，伊布替尼的治疗效果更有希望。作为1b/2期PCYC 1102研究的一部分，一线环境中最长的随访时间为31名65岁或以上的患者。6中位随访时间为35.2个月，中位PFS尚未达到，30个月PFS为96%。进展的1名患者在8个月时出现里希特变性。在3期Resonate II试验中，将伊布替尼与单剂氯霉素进行比较；伊布替尼18个月PFS为90%，24个月OS为98%。

        多项研究也报道了使用伊布替尼治疗的高危患者的结果。一项2期研究已经在患有TP53畸变的患者中进行，这些患者要么是治疗初期的，要么是复发性疾病。24个月时，既往未经治疗的患者的累计进展发生率为9%，既往接受治疗的患者为20%。先前未经治疗的患者在24个月时的估计OS为84%，先前接受治疗的患者为74%。类似地，2期Resonate 17研究调查了复发/难治性CLL和del（17p）患者。在该组中，12个月PFS为79.3%，OS为84%。

        尽管这些显著的数据让人很容易认为患者可能能够在其自然生活的剩余时间里接受伊布替尼治疗，但患者确实会复发，伊布替尼难治性CLL正成为一个越来越普遍的临床问题。那么伊布替尼针对难治性慢性淋巴细胞白血病耐药后如何解决？

        治疗伊布复发患者的临床资料

        已经在先前接受伊布替尼治疗的患者中研究了许多新的药物（表1）。迄今为止最有希望的数据是BCL2抑制剂venetoclax。在一项针对先前接受激酶抑制剂治疗的患者的单剂venetoclax的研究中，对伊布替尼难治患者的ORR为70%。

       与非伊布替尼难治人群不同，CR率似乎相对较低，据报道CR仅为2%。45%的患者在外周血中实现了最小残留疾病阴性，1名患者实现了最小残余疾病阴性骨髓。所提供的数据显示，先前接受过伊布替尼或依达拉司治疗的患者的12个月PFS估计为80%。26先前接受venetoclax治疗的数据表明，缓解持续时间与缓解深度有关，因此这可能意味着缓解持续时间不会像那些没有伊布替尼难治性疾病的患者那么长；然而，这还有待观察，因为迄今为止的数据非常令人鼓舞。

        PI3K的上调在伊布替尼耐药淋巴瘤中常见，这表明基于依达拉西布的治疗可能在伊布替尼耐药人群中成功。PI3K p110γ/δ抑制剂duvelisib的临床前数据也表明，该药物可能对C481S-BTK突变患者有效。duvelisi布的初步结果尚未显示出显著的疗效；然而，患者不一定根据BTK突变状态进行分层。依达拉利布治疗伊布替尼耐药性患者的“真实世界”经验显示，ORR为28%，中位PFS为8个月。

       Syk抑制剂Entospletinib（GS-9973）目前正在一组先前接受过BTK抑制剂治疗的患者中进行研究（主要是伊布替尼，但有1名患者接受了斯佩布鲁蒂尼）。30这种方法存在临床前的基本原理，数据表明抑制Syk可以克服PLCG2突变，因此在存在上游突变的情况下可能也是有益的。初步数据显示，先前接受BTK抑制剂治疗的患者的有效率为28%，患有伊布替尼耐药性疾病的患者的中位暴露时间为16周（范围为1-60周）。