CLL的靶向治疗效果如何？

        慢性淋巴细胞白血病（CLL）正在经历令人兴奋的治疗转变。在 2014 年之前，复发性疾病患者的结局普遍不利，化学免疫治疗或单药免疫治疗的标准治疗达到的反应率和无进展生存率 （PFS） 低于初治环境中的疗效。

       干细胞移植仍然是唯一已知的治愈疗法，在大约50%的患者中产生持久的缓解，但这一普遍老年人群的发病率和死亡率仍然存在问题。然而，2 种口服激酶抑制剂（艾代拉利斯和伊布替尼）的引入和随后的批准改变了复发性疾病患者的治疗标准。此外，目前正在临床试验中的其他新型小分子抑制剂有可能继续改善CLL患者的治疗，无论是在复发还是一线环境中。

        Idelalisib是一种口服生物可利用、可逆的p110δ亚型特异性磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂。由于δ亚型对B淋巴细胞具有特异性，因此该制剂对CLL细胞具有选择性作用，与其他造血细胞相对较少。它有效抑制PI3K信号传导，并可在体外阻断CLL微环境的保护作用。

       目前，它已被美国食品药品监督管理局批准与利妥昔单抗联合治疗复发/难治性CLL。在单一药物的1期研究中，72%的患者达到了客观反应，中位无进展生存期（PFS）为15.8个月。当只关注接受生物有效剂量的患者时，PFS为32个月。中位总生存率（OS）尚未达到，36个月的OS为75%。

       阿替利司联合利妥昔单抗方案的最终3期研究对220名患者的联合用药与安慰剂联合利妥妥昔单抗进行了研究。在第二次中期分析中，阿替利布的添加导致77%的总有效率（ORR）（与利妥昔mab联合安慰剂的15%相比），12个月的PFS为66%。

        伊布替尼是一种口服生物可利用、选择性、不可逆的布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在体外和患者体内，伊布替尼已被证明能有效抑制B细胞受体（BCR）信号传导，防止淋巴细胞粘附和归巢，并抑制微环境的保护作用。

       该药物目前已被美国食品药品监督管理局批准用于复发或难治性CLL患者和患有del（17p）的CLL患者。在伊布替尼对复发或难治性CLL患者的1b/2期研究中，每天接受420 mg治疗的患者的ORR为91%，26个月的估计PFS为75%，OS为83%。中位随访9.4个月，但更重要的是，伊布显著改善了PFS（奥法单抗的中位8.1个月与伊布未达到的中位）和OS（12个月估计值：奥法单抗81%，伊布90%）。

      还专门对TP53畸变患者进行了2期研究，这些患者可能患有治疗初期或复发性疾病。24个月时，既往未经治疗的患者的累计进展发生率为9%，既往接受治疗的患者为20%。先前未经治疗的患者在24个月时的估计OS为84%，先前接受治疗的患者为74%。这些数据虽然不能与其他试验直接比较，但确实表明TP53异常患者的预后可能较差，尽管该系列中核型复杂性的贡献尚不清楚。

       Venetoclax是一种口服生物可利用的BCL2选择性抑制剂。它是BH3模拟物，其作用类似于拮抗BCL2及其促生存家族成员的仅BH3的蛋白质。

       它目前尚未获得美国食品药品监督管理局的批准，但正在CLL的后期临床研究中进行测试。在中位随访15个月的1期研究中，ORR为77%，完全缓解率为23%。估计中位PFS为18个月。联合利妥昔单抗，在中位随访约7个月时，ORR为88%，49名患者中有6名出现疾病进展。临床研究表明，该药物可诱导最小残留疾病阴性CR，而PI3K和BTK抑制剂通常不会出现这种情况。