TPO-RAs（血小板生成剂）治疗成人原发性免疫性血小板减少症如何？

TPO-RA极大地改变了ITP的治疗方式，使在疾病管理中避免使用免疫抑制剂成为可能。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准3种TPO RA用于治疗持续性或慢性ITP：eltrombopag、romipostim和avathrombopag。此外，rhTPO和hetrombopag在中国也被许可作为ITP的二线治疗药物。在先前治疗过的慢性患者的随机对照试验中，上述血小板生成素的总有效率在70%至90%之间，其中50-60%的药物可以在延长治疗时间的情况下维持反应。几项研究表明，基线TPO水平显著升高的患者比TPO水平相对正常的患者反应较差，而TPO的临界值仍有待阐明。一项包括13项随机对照试验的系统综述表明，eltrombopag和romipostim与显著更高的治疗反应相关（风险比[RR] = 2.77）和持久反应率（RR = 7.52），出血事件发生率较低（RR = 0.8），需要抢救治疗的患者比例下降（RR = 0.5）与安慰剂相比。最近一项包括更多随机对照试验的荟萃分析也显示，TPO RA的治疗失败率显著降低（RR = 0.42）和全因死亡率（RR = 0.21），并且TPO RA没有增加不良事件的发生。Mei等人最近在一项随机对照试验中表明，与艾曲波帕（25 mg/天，持续2周）相比，rhTPO（300 U/kg/天，连续2周）在持续性ITP患者中可在15天内诱导更快速的反应和更高的初始反应率；然而，观察期太短，无法得出进一步的结论。除该研究外，没有随机对照试验对血小板生成素的疗效和安全性进行正面比较。在持续性ITP中，一项比较eltrombopag、romipostim和rhTPO联合利妥昔单抗的网络荟萃分析显示，romipostin和eltrombobag在血小板反应和治疗安全性方面优于rhTPO加利妥昔mab，但由于所包括研究的异质性，在解释结论时应注意。

Eltrombopag、Avathrombopag和Hetrombopang是小分子非肽TPO RA，在持续性或慢性患者中具有约70-80%的相似疗效。Eltrombopag通常以50 mg/天（东亚裔患者为25 mg/天）的剂量口服，在12.5至75 mg/天之间进行滴定，以保持50-200的目标血小板计数 × 109/L。类似地，hetrombopag通常以2.5mg/d的剂量开始，该剂量在2.5-7.5mg/d之间调整以保持目标血小板计数。Avatrombopag的初始剂量为20 mg/天，在治疗ITP时可滴定至40 mg/天的最大剂量。elthrombopag和hetrombopag由于其金属离子螯合能力而与食物相互作用。相比之下，阿曲波帕没有食物-药物相互作用，与食物更好地吸收。

Romiplostim是一种具有4个TPO受体结合位点的肽，与IgG1-Fc组分连接。它以1μg/kg/周的起始剂量皮下注射，最高可增加到10μg/kg/周以达到目标血小板计数。由于大多数患者需要剂量，因此3μg/kg/周的积极起始剂量也是可以接受的 ≥ 3微克/千克/周反应。rhTPO是一种仅在少数国家可用的糖基化全长TPO。它以300 U/kg/天的剂量皮下给药，持续2周，皮质类固醇抵抗或复发ITP患者的有效率为60-70%。rhTPO维持治疗可使85%的ITP患者在3个月的随访中保持缓解。这些血小板生成素的选择主要取决于药物的可用性、患者首选的给药形式和预期的依从性。此外，一种促血小板生成剂失效并不排除使用另一种，因为有越来越多的证据支持TPO-RA剂因治疗失败而转换，这可能会在高达50-75%的患者中诱导血小板反应。

尽管TPO-RA不被视为治疗剂，但出乎意料的是，约10-50%的患者在长期接触TPO-RA后能够逐渐减少并最终停止治疗而不会复发。然而，缺乏TPO-RA停药后长期反应的预测因素，但在CR稳定的患者中，可以优先尝试渐进性减量。在基于兰德公司/加州大学洛杉矶分校改良德尔菲方法的专家共识中，在血小板计数正常或高于正常、没有大出血史、在过去6个月内不需要加强治疗的患者中，TPO RA可以逐渐减少；同时，ITP和TPO-RA的持续时间以及治疗后的反应时间（TTR）不会影响TPO-RA逐渐减少的决定。至于如何减少TPO RA，第一种方法是周期性地将剂量减少到最小可用剂量，但保持剂量之间的时间间隔。Eltrombopag、Avathrombopag和Hetrombopaz也可以通过维持剂量但周期性延长剂量之间的时间间隔来逐渐减少。我们在减少口服TPO RA方面的轶事经验包括，在接受低起始剂量的患者中，优先增加时间间隔，而在接受中/高起始剂量的病例中，优先减少剂量。

血小板生成剂通常耐受性良好。血栓风险仍然是一个主要问题，尽管在许多随机对照试验中尚未报道其升高。不受控制的观察性研究确实表明，在TPO RA治疗的患者中，血栓事件的发生率增加了两到三倍；因此，需要格外注意，尤其是在血栓栓塞事件风险较高的患者中。TPO-RA暴露时间延长的患者中，只有不到10%的患者骨髓网织蛋白沉积适度增加，这在停药后是可逆的。由于潜在的肝毒性，应定期监测接受eltrombopag或hethrombopag治疗的患者的肝功能。这些药物的其他常见副作用包括头痛、关节痛、肌痛和头晕，通常不需要额外治疗。